新的阿爾茨海默病與空氣汙染的關聯

我在墨西哥城的第一天很艱難。霧霾太濃了，以至於我爬到酒店房間的樓梯時喘不過氣來。我已經準備好迎接高海拔和稀薄空氣帶來的頭痛，但我沒有準備好迎接空氣如此汙濁，也沒有準備好迎接佈滿血絲的眼睛和灼痛的肺部。

墨西哥城大都會區在 1992 年被聯合國宣佈為世界上汙染最嚴重的都市，它一直努力改善其空氣質量。在某種程度上，它做到了：這座城市為其綿延數英里的腳踏車道和蔥鬱的公園感到自豪是理所當然的。然而，隨意瞥一眼朦朧的地平線就會發現，這些努力還不夠。該地區的大部分日子裡，空氣中煙塵顆粒的水平都大大超過了世界衛生組織設定的標準，其他汙染物的含量也偏高。墨西哥城擁堵著超過 960 萬輛汽車和估計 5 萬個煙囪，浸泡在一種已知的會腐蝕人類肺部和心臟的有毒混合物中。現在許多科學家都認為，這種汙染也會損害大腦。

2018 年，一項研究在 30 多歲和 40 多歲的墨西哥城居民的大腦中發現了已知是阿爾茨海默病標誌的病變——比正常情況下可以檢測到該疾病的跡象早幾十年——並將這種損害與暴露於該城市糟糕的空氣聯絡起來。進行這項研究的來自墨西哥和美國機構的研究人員還發現，在嬰幼兒中也存在這種可怕損害的早期形式。墨西哥城不是唯一一個將糟糕的空氣與阿爾茨海默病聯絡起來的地方。就在幾年前，哈佛大學的一個科學家團隊釋出了一項針對美國東北部 50 個不同城市 1000 萬 65 歲及以上醫療保險受益人的大型研究資料。研究人員報告稱，暴露於特定空氣汙染物與多種神經退行性疾病（包括阿爾茨海默病）之間存在很強的相關性。

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英國、臺灣和瑞典等其他國家的研究也發現了類似的結果。“空氣汙染正在成為阿爾茨海默病研究中最熱門的領域之一，”德克薩斯大學聖安東尼奧分校的神經生物學家、《阿爾茨海默病雜誌》主編喬治·佩裡說。佩裡說，在科學家們花費數十年時間專注於遺傳學和稱為 β-澱粉樣蛋白的受損蛋白質片段的積累作為該疾病的病因的領域中，現在許多專家都認為空氣汙染起著重要作用。加州大學歐文分校的毒理學家、環境毒素專家正志·北澤也贊同這一評估。“遺傳學在阿爾茨海默病研究中非常重要，多年來幾乎沒有人願意關注基因以外的東西，”他說。“但在過去三四年裡，將空氣汙染與認知衰退聯絡起來的論文數量激增。”對於最常見的阿爾茨海默病型別，即遲發性阿爾茨海默病，研究人員現在估計，至少 40% 到 65% 的風險涉及非遺傳因素，如生活方式和有害的環境暴露。空氣汙染是主要因素之一。

這種擔憂的大部分集中在直徑約為人類頭髮絲三十分之一的空氣傳播的有毒液滴或固體顆粒上。被稱為細顆粒物（因其特定尺寸而稱為 PM 2.5），它通常來自汽車和卡車以及發電廠燃燒石油和天然氣，以及燃燒煤或木材。這些顆粒被深深吸入肺部，並可以迅速進入血液。科學家們已經證明，當 PM 2.5 以這種方式進入人體時，它會對人類的呼吸系統和心血管系統造成嚴重破壞，導致癌症、心臟病發作、中風和過早死亡。

科學家們曾經認為，血腦屏障可以保護大腦免受類似的傷害。血腦屏障是排列在大腦血管內壁的緊密排列的細胞網路，可防止有毒物質從血液進入腦組織。不幸的是，現在有令人信服的證據表明，PM 2.5 可以並且確實透過兩條途徑進入大腦。首先，這些顆粒可以改變血腦屏障本身，使其更容易滲透汙染物。其次，這些顆粒可以完全繞過屏障，從鼻子滑入嗅覺神經，然後到達大腦中稱為嗅球的部分。事實證明，大腦並沒有比任何其他器官更能免受空氣汙染的無情侵襲。

高暴露

最近許多將空氣質量差與腦部疾病聯絡起來的研究工作都源於莉蓮·卡爾德隆-加爾西杜埃斯（Lilian Caldern-Garcidueas）的早期研究，她是一位蒙大拿大學的內科醫生和神經病理學家。卡爾德隆-加爾西杜埃斯出生併成長在離墨西哥城不遠的一個小鎮，幾十年來一直研究該地區汙濁空氣對健康的影響。在 21 世紀初，她檢查了 40 只在墨西哥城汙染最嚴重的地區遊蕩的狗，並在它們的大腦中發現了類似阿爾茨海默病的病理學。這一發現促使她開始研究居住在類似社群的人類的大腦。她所看到的——早在 11 個月大的兒童和嬰兒的大腦中就出現了與阿爾茨海默病相關的蛋白質——讓她感到震驚。“暴露於空氣汙染，”她在 2008 年寫道，“應被視為阿爾茨海默病的風險因素”，特別是對於那些有遺傳易感性的人。

卡爾德隆-加爾西杜埃斯的結論得到了其他科學家的證實。波士頓大學公共衛生學院副教授詹妮弗·韋夫（Jennifer Weuve）領導了美國首批針對空氣汙染與腦部疾病之間聯絡的調查之一，並在 2012 年發表了研究結果。“我們發現了關於衰老的大腦與空氣汙染之間關係的兩個線索，”她說。“第一個是空氣汙染對心血管系統的影響——心臟病發作和中風。大腦依賴於血液迴圈，因此自然而然地引起了人們對大腦也受到影響的擔憂。第二個線索比較微妙。毒理學家對暴露於高濃度懸浮顆粒空氣中的動物進行了一些良好控制的研究，發現這些顆粒進入了大腦。其中一些顆粒含有已知的神經毒素，如錳。我們知道這不會是好事。”

此後，越來越多的流行病學證據表明空氣傳播顆粒物存在問題。2018 年，《英國醫學雜誌》發表了一項針對約 13.1 萬名 50 至 79 歲倫敦居民的研究，結論是，在觀察的八年中，暴露於空氣汙染最嚴重的人最有可能被診斷出患有痴呆症。阿爾茨海默病與 PM 2.5 顆粒之間的聯絡尤其強烈。一項針對近 10 萬名臺灣居民的研究發現了類似的結果。瑞典的研究人員得出結論，即使在沒有該疾病遺傳標記的人群中，空氣汙染也會增加痴呆症的發病率。多倫多大學的科學家們調查了加拿大安大略省的 660 萬人，發現居住在主要道路 50 米範圍內（細顆粒汙染物濃度非常高）的人患痴呆症的可能性比居住在距這些道路 200 米以上的人高 12%。

從空氣到大腦

當然，流行病學研究有侷限性。要求人類在數月或數年的時間內故意暴露於汙染空氣是不道德的。這種限制使得難以進行對照研究，以消除除空氣汙染之外的許多其他可能使某些地區居民易患阿爾茨海默病和其他形式痴呆症的因素。

“在理想的世界中，每個人都會佩戴空氣汙染監測儀，以便我們可以獲得有關其暴露情況的即時資料，”韋夫說。“但這不是一個完美的世界。因此，我們與專家合作構建估算模型。這還不夠。就阿爾茨海默病而言，重要的是慢性的長期暴露，我們甚至沒有阿爾茨海默病患者的全球登記處，更不用說跟蹤人們在患上該疾病之前的許多年的資源了。因此，很難確定因果關係。”事實上，在世界上的某些地區，空氣汙染非常嚴重，以至於人們在出現遲發性阿爾茨海默病症狀之前很久就死於心臟病。

為了更好地掌握因果關係，科學家們轉向動物模型，尋找可能構成認知衰退與各種型別和數量的空氣汙染之間聯絡的生物學機制。2015 年，北達科他大學醫學院和健康科學學院生物醫學科學系主任、神經退行性疾病專家科林·庫姆斯（Colin Combs）神經生物學家將含有不同濃度顆粒物汙染的空氣泵入裝有基因相同的實驗鼠的籠子中，時間長短不一。他了解到，暴露時間越長，造成的損害就越大。“我們的發現支援了這樣一種理論，即長期暴露於空氣傳播的顆粒物有可能改變大腦並促進早期阿爾茨海默病樣病理學的發展，”他說。2018 年，洛杉磯西達斯-西奈醫療中心（Cedars-Sinai Medical Center）的科學家及其同事報告稱，來自汙染空氣的重金屬不僅在短短幾個月內就進入了實驗鼠的大腦，而且似乎還激活了引發神經退行性疾病和癌症的基因。

空氣汙染也可能直接與某些與阿爾茨海默病相關的基因變異相互作用，從而加速已經有遺傳易感性的人的大腦衰老和神經退行性變。並非所有患有遲發性阿爾茨海默病的人都具有這些遺傳標記，但許多人都有，基因-環境相互作用的組合拳似乎特別有效。南加州大學的臨床心理學家瑪格麗特·加茨（Margaret Gatz）解釋說，汙染和其他因素對血管系統的損害與阿爾茨海默病和其他形式的痴呆症的風險增加有關，尤其是在那些有遺傳傾向患上該疾病的人群中。“有大量證據表明，血管風險因素對於 APOE 基因 APOE4 變異的攜帶者來說更危險，”她說。“出於這個原因和其他原因，許多研究都集中在該疾病的遺傳風險上，而幾乎忽略了生活方式和環境因素。”

空氣汙染物中的有毒物質進入大腦後所起的作用與關於阿爾茨海默病相關損害發展方式的幾種觀點非常吻合。羅切斯特大學醫學中心的神經毒理學家黛博拉·科裡-斯萊克塔（Deborah Cory-Slechta）說，在動物和人類中，這些汙染物都會促使來自小膠質細胞（大腦中的常駐免疫哨兵）釋放細胞因子。細胞因子是幫助調節免疫和炎症的訊號分子。在正常情況下，這種反應可以幫助保護大腦免受外界入侵者的侵害。但長期暴露於汙染空氣會導致促炎性細胞因子過度產生和慢性炎症，從而導致神經細胞死亡。“超細顆粒似乎是這一過程中最重要的因素，”科裡-斯萊克塔說。

她還指出，很難確定這些顆粒的具體成分。“首先，我們幾乎沒有關於它們的歷史資料，因此很難判斷它們在環境中的相對水平。其次，它們包含許多不同的物質，我們傾向於將它們歸為一類，”這使得很難知道具體是什麼在造成負面影響。

來自化石燃料和其他來源燃燒產生的顆粒物汙染包含數百種物質，從二氧化硫和氮氧化物等有毒氣體到汽車和卡車的剎車片、輪胎和離合器排放的粉塵。科裡-斯萊克塔說，這些汙染物往往會在大腦中積累多年，這可能有助於解釋為什麼阿爾茨海默病通常是一種老年病。但是，她補充說，關於究竟有哪些物質從空氣中進入大腦——尚不清楚所有這些物質是否都會進入大腦——以及哪些物質會引起麻煩，還有許多未知數。“我們確實知道的是，大腦需要鐵、鋅、銅和其他金屬，但需要達到特定水平。當超過該水平時會發生什麼？”她問道。“我們知道過多的鐵會導致氧化應激和神經退行性變。我們也知道，有些汙染物，如鋁，在大腦中沒有發揮任何重要作用，但往往會在那裡積累並引發炎症反應。坦率地說，我認為我們應該更仔細地研究一下。而且不僅僅是金屬。有機汙染物也可能與神經退行性疾病有關。”

一種此類有機汙染物是脂多糖，這是一種從汙水處理廠和其他來源排放的細菌中釋放出來的大分子。科學家們發現，這些分子可以附著在顆粒物上，並在吸入後引起肺部的炎症反應。在動物研究中，脂多糖和其他有機物也被證明會引起大腦的炎症和相關的認知退行性變。

顆粒物和記憶力喪失

南加州大學的內科醫生和流行病學家陳久泉（Jiu-Chiuan Chen）專門研究大腦中的空氣傳播汙染物，他說，儘管個別物質的影響仍在爭論中，但混合物的總體影響顯然與大腦損傷和認知問題有關。陳是去年發表在《大腦》雜誌上的一項研究的合著者，該研究發現，細顆粒物汙染、大腦結構變化和老年女性的記憶力喪失之間存在明顯的聯絡。陳和他的合作者使用神經影像學和認知測試來測量大腦變化和記憶力，以及一種結合了兩種環境空氣質量資料來源的數學模型。

“我們發現，汙染物暴露程度最高的女性表現出情景記憶的早期衰退，”他說。這種型別的長期記憶涉及回憶以前的經歷以及事件發生的時間和地點以及相關的情緒。陳在這些女性身上檢測到的衰退出現在臨床前期——在任何阿爾茨海默病實際症狀出現之前——並且獨立於受試者的心血管狀況。阿爾茨海默病研究已經確定，情景記憶衰退的人患上晚期疾病的風險非常高。

“有超過 10 項研究將晚年暴露於空氣汙染與痴呆症聯絡起來，”陳說。“那裡的證據非常令人信服。早期生活中的暴露是否也是一個因素，我們尚不清楚。但在動物研究中，毒理學家從早期生活開始暴露，觀察病理變化並發現問題。看起來小顆粒可以加速澱粉樣蛋白沉積過程，但我們尚不確定這是否發生在人類身上。並且可能存在遺傳成分——也就是說，有些人可能比其他人更容易受到汙染的影響。可能有一部分個體特別容易受到影響，並且可能面臨更大的風險。我們的研究尚無足夠的力量來解決這個問題，但我相信我們會解決的。”

降低風險

幾位科學家說，雖然這種疾病仍然是全球數百萬人面臨的恐怖，但關於空氣汙染的這些發現中還是有一些令人鼓舞的訊息：人們可以採取行動來降低危害。喬治華盛頓大學的流行病學家梅琳達·鮑爾（Melinda Power）專注於識別認知衰退和痴呆症的可改變風險因素，她說，到目前為止，大多數藥物都沒有幫助患者。“因此，目前，透過減少環境和生活方式因素進行預防似乎是我們最好的選擇，”她說。“而空氣汙染暴露看起來[可能非常重要]。”

密歇根大學的流行病學家凱利·巴庫爾斯基（Kelly Bakulski）說，關於大腦損傷的證據是加強空氣質量控制的有力論據。“這是一個真正充滿希望的領域，”他說。“與我們的基因不同，環境因素是我們可以控制的事情——從我們的社群中消除這些汙染物將不會產生不良影響，而且會產生許多積極影響。”

此外，加茨說，簡單的生活方式改變可以有所幫助。“體育鍛煉已被證明可以降低風險，”她說，這既是因為它可以增加大腦的血液流動，也是因為它會增加腦源性神經營養因子的水平，腦源性神經營養因子是一種促進腦細胞生長和維護的蛋白質。

瞭解這種疾病造成的破壞，現在是認真對待這些改變的時候了。“我們有能力做到這一點，”巴庫爾斯基說，“而且考慮到不這樣做的風險，我們必須這樣做。”