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每年，有 400 萬人參觀加利福尼亞州的約塞米蒂國家公園。大多數人帶回照片、明信片和偶爾的曬傷。但是今年夏天，兩位不幸的遊客得到了非常不同的紀念品。他們感染了瘟疫。
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這種典型的中世紀疾病由鼠疫桿菌引起，最常透過跳蚤叮咬傳播，每年仍在美國西部零星出現一些病例，根據美國疾病控制與預防中心的資料。其歷史記錄更為可怕。公元 541 年至 543 年的查士丁尼瘟疫摧毀了地中海地區近一半的人口，而中世紀的黑死病則導致三分之一的歐洲人喪生。
現在，研究人員開始揭示瘟疫令人驚訝的遺傳歷史。一系列發現表明，僅僅少數基因變化——這裡一個蛋白質的改變，那裡一個基因的突變——就可以將一種相對無害的胃部細菌轉變成一種能夠殺死大陸大部分人口的大流行病。
這些研究中最新的一項，於 6 月發表，發現獲得一個名為pla的基因使鼠疫桿菌具有引起肺炎的能力，導致一種瘟疫形式，這種瘟疫具有致命性，幾乎會殺死所有未接受抗生素治療的感染者。此外，它也是已知最具傳染性的細菌之一。“鼠疫桿菌是一種非常厲害的病原體，”弗拉格斯塔夫北亞利桑那大學的微生物學家保羅·凱姆說。“單個細菌就可能導致小鼠患病。很難找到比這更厲害的毒性了。”
導致現代瘟疫的基因改造被認為發生在相對較近的進化史上，大約在 1,500 年到 20,000 年前之間。但上個月，一項發現宣佈可以將瘟疫的歷史追溯到人類出現之前。科瓦利斯俄勒岡州立大學的生物學家喬治·波伊納 Jr.發現，一塊包裹在琥珀中的 2000 萬年前的跳蚤的喙上有類似瘟疫的細菌，這可能是鼠疫桿菌的祖先。雖然尚未對該細菌進行明確鑑定——甚至可能無法鑑定——但黑死病的古老祖先可能有助於揭示一段痛苦進化歷程的最早步驟，並可能有助於確定最致命的變化發生在何時。
跳蚤搭便車
只要有瘟疫，就有人試圖弄清楚它從何而來。瘟疫似乎以繁榮與衰退的週期出現，突然爆發引起大規模流行，然後消退，有時會持續數百年。突如其來的死亡爆發且沒有明顯原因，往往會引發與超自然力量相關的理論。
現實情況幾乎同樣引人注目。最近的基因研究已將瘟疫的進化前體追溯到相對無害的胃腸道病原體小腸結腸炎耶爾森菌，它只會引起輕微腹瀉。“有些人甚至不知道自己感染了，”西北大學的生物學家溫德姆·萊瑟姆說，他一生都在研究瘟疫桿菌。“鼠疫桿菌可以在三天內殺死你，而只需進行少量改變即可實現這種轉變。”
而且，這些變化發生在不久之前。在最近的幾項研究中，研究人員比較了來自兩次大流行的瘟疫細菌樣本。從倫敦瘟疫坑和德國查士丁尼瘟疫時期的墳墓中回收的鼠疫桿菌 DNA 結果基本相同。此外，來自世界各地現代瘟疫受害者的細菌樣本顯示變異非常小。這些發現表明，鼠疫桿菌尚未有時間積累大量突變。“鼠疫桿菌是一個如此年輕的物種，以至於瘟疫菌株之間的遺傳多樣性非常小，即使是來自歷史墓地的菌株也是如此，”美國國家過敏和傳染病研究所的瘟疫研究人員喬·欣內佈施說。這種細菌的致命適應僅有幾千年的歷史。
但這些適應是什麼呢？2004 年，一個國際研究團隊發表了瘟疫祖先小腸結腸炎耶爾森菌的第一個完整基因序列。當他們將其與鼠疫桿菌進行比較時，他們發現兩者之間的大部分差異是所謂的“中性突變”，即沒有改變鼠疫桿菌性狀的變化。
只有少數微小的變化引人注目。第一個變化就像給鼠疫桿菌一張細菌最喜歡的交通工具——跳蚤——的全程通行證。小腸結腸炎耶爾森菌不能在跳蚤身上傳播，這使得它的傳染性遠低於其現代後代。欣內佈施解釋了它為什麼不能以這種方式移動：小腸結腸炎耶爾森菌對跳蚤是致命的，會導致腹瀉，殺死近一半的跳蚤。另一方面，鼠疫桿菌只會使跳蚤患上輕微疾病。
為了找出細菌中是什麼物質導致跳蚤生病，欣內佈施和博士後伊曼·喬伊卡將小腸結腸炎耶爾森菌切成小塊並餵給跳蚤。只有食用細菌保護層的跳蚤才會生病，因此毒藥一定位於那裡。
進一步的偵查工作於 2014 年在PNAS上發表，揭示罪魁禍首是一種名為脲酶的蛋白質。這種蛋白質存在於小腸結腸炎耶爾森菌中，但基因突變阻止了鼠疫桿菌產生它。當喬伊卡和欣內佈施將功能性脲酶基因副本重新插入鼠疫桿菌，並將這些基因工程改造的瘟疫微生物餵給跳蚤時，這些微小的節肢動物就像吃下小腸結腸炎菌一樣生病。“這表明非常微小的變化會產生巨大的影響，”欣內佈施說。
凝血抑制劑
但跳蚤只是瘟疫發展故事的一部分。當欣內佈施研究脲酶時，萊瑟姆正在研究另一種微小的基因變化，這種變化使瘟疫能夠擊敗人體的主要防禦機制之一：血凝塊。
當跳蚤叮咬肉體時，人體會透過凝結血液來阻止出血並促進癒合。如果瘟疫細菌被困在血凝塊中，它就無法繁殖並將其自身傳播到新的宿主體內。萊瑟姆表明，鼠疫桿菌具有其祖先所缺乏的名為pla的基因。該基因編碼一種有助於溶解血凝塊的蛋白質。沒有血凝塊，細菌就可以自由傳播到最近的淋巴結，在那裡它可以複製數十億個自身副本。
萊瑟姆的工作發表在科學雜誌上，表明pla是肺鼠疫所必需的，肺鼠疫是一種可以在人與人之間傳播的瘟疫形式，可以在 24 小時內殺死宿主。但萊瑟姆不知道pla是否是唯一必要的因素。他轉向了幾種鼠疫桿菌的祖先菌株，這些菌株繼續在中國和中亞高原的齧齒動物中傳播，這可能是該細菌的祖先家園。這些菌株提供了小腸結腸炎耶爾森菌和現代鼠疫桿菌之間的中間版本。更重要的是，這些特定的菌株中有些缺乏pla。
當萊瑟姆和博士後丹尼爾·津布勒測試不含pla的祖先菌株時，他們發現這些菌株無法引起肺鼠疫。但是，當他們新增pla，同時保持其餘 DNA 不變時，這些菌株很容易引起肺鼠疫。當他們從現代鼠疫桿菌菌株中去除pla時，細菌失去了引起肺炎的能力。萊瑟姆、津布勒及其同事於今年 6 月在自然通訊雜誌上發表了他們的研究結果。
“我們發現了鼠疫桿菌可能引起呼吸道疾病的最早狀態。一旦它有了pla，它就可以迅速生長並引起肺炎，”萊瑟姆說。
鼠疫桿菌不僅僅是獲得了pla；這種細菌還改變了它。一個偶然的突變改變了pla中的一個氨基酸，這透過允許細菌更深入地滲透到體內，大大提高了其毒力。一旦到達那裡，它就可以複製更多自身副本，從而更可能傳播給另一個人，無論是透過咳嗽還是跳蚤叮咬。
這些發現改變了研究人員對肺鼠疫的看法。引起肺炎的能力被認為是鼠疫桿菌致命武器庫的最後時刻才新增的。萊瑟姆的研究表明，鼠疫桿菌很早就獲得了pla，從而獲得了引起肺炎的能力。pla中的突變發生在之後，將一種能夠引起區域性疾病爆發的細菌轉變成我們今天所知的 массовый 殺手。
“我們的工作表明，pla中的這種突變是瘟疫的‘大爆炸’事件之一，”萊瑟姆說。“它已經準備好引起嚴重的肺炎，一旦它能夠引起侵襲性疾病，一切都可能被放大。”
瘟疫仍在傳播，儘管蟲害控制、衛生條件和抗生素的改善已大大減少了疫情的規模和死於瘟疫的人數。然而，這些細菌的 DNA 令人不寒而慄地提醒人們，下一次重大流行病可能僅在幾次突變之後就會發生。
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