這位病人忍受了 20 年的痛苦：她的小腿變成了兩塊磚頭，現在行走困難。 一大批醫生未能治療，更不用說診斷出她這種不尋常的疾病。 因此，當她的 X 光片最終送到美國國立衛生研究院威廉·A·加爾的辦公桌上時，他立即知道自己必須接手這個病例。
加爾是一位科學家和醫生，他領導著“未確診疾病計劃”，該計劃旨在解開神秘疾病和已知但罕見疾病的根本原因，並找到治療方法。 路易絲·本吉的 X 光片顯示，她腿部和腳部的血管上覆蓋著厚厚的鈣質層，限制了血液流動。 本吉的姐姐保拉·艾倫以及其他幾位家庭成員也患有這種疾病。 經過幾個月的時間，加爾確定了這種疾病的遺傳根源——一種調節鈣的基因突變——並繼續提出使用市場上已有的藥物進行治療。 他仍在評估治療的價值。
61 歲的加爾之所以致力於疾病偵探工作，是因為他早期對一種截然不同的學科中的謎題充滿熱情。 他夢想成為一名數學家，直到他在麻省理工學院讀二年級時選修了一門生物化學課程。 在他的興趣發生轉變的時候，科學家們開始認識到，各種導致令人痛心的身體畸形和智力遲鈍的罕見遺傳疾病可能源於單一的缺陷酶。
關於支援科學新聞
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。 透過購買訂閱，您將有助於確保有關塑造我們當今世界的發現和思想的具有影響力的故事的未來。
解決如此具有挑戰性的醫學難題並幫助患者的潛力吸引了加爾，他繼續在胱氨酸病、赫曼斯基-普德拉克綜合徵（白化病）和其他鮮為人知的疾病的治療方面取得了重要發現，然後在 2008 年啟動了美國國立衛生研究院的“未確診疾病計劃”。
儘管加爾擁抱尖端醫療技術，並且曾與美國食品和藥物管理局爭論以提高罕見疾病患者的治療可及性，但他對醫療保健成本似乎只朝一個方向發展的世界對醫學施加的限制仍然持哲學態度。 在最近的一次採訪中，加爾討論了他作為醫學偵探以及作為患者和與他們類似的人的倡導者所面臨的問題。 以下是編輯後的摘錄。
《大眾科學》：您如何決定接受哪些病例？加爾：我們希望做出診斷，但我們也希望推進醫學和科學發展。 我們會考慮患者是否可能患有新疾病，以及我們是否有機會找到其遺傳和生化基礎。 其中確實涉及到大量的判斷，我們依靠我們的顧問（其中許多人是特定症狀學方面的專家）給我提供意見，然後我對接受哪些病例做出最終決定。
我想說，90% 的情況下，我們是否接受病例都很簡單明瞭。 有些病例確實是艱難的判斷。 在我們收到的 1,700 份檔案中，我們接受了大約 400 份。
人們最初是如何找到你們的？
他們通常從媒體和倡導團體那裡聽說我們。 我們的一些同事聽說過這個專案，當然這些是最好的案例。 任何人只要提供他們的醫療記錄和醫生的信件，都可以免費申請。
您接受路易絲·本吉和她的姐姐作為患者後的第一步是什麼？
此時，我們已經看過他們的 X 光片和其他醫療記錄，他們需要來貝塞斯達大約一週，以便我們可以進行自己的測試並獲取生物樣本。 因為父母雙方都很健康，所以我們知道這種疾病是由隱性突變引起的。 每位父母一定只有一個基因突變副本，而受影響的孩子將有兩個副本。 我們首先確定了突變在基因組中的大致區域，然後使用靶向測序來尋找特定基因（稱為 NT5E，參與產生核苷腺苷 [參與廣泛的生化過程]）中的錯誤。 我們還發現了兩個患有類似疾病的獨立家庭，並確定了他們的突變。
一旦您確定了突變，就完成了嗎？
不，下一步是將遺傳學與病理學聯絡起來。 曼弗雷德·伯姆（心血管系統細胞和分子生物學專家）實驗室的辛西婭·聖希萊爾培養了患者的皮膚細胞，進行了一系列體外實驗。 透過將 NT5E 基因的正常副本插入細胞中，他們表明細胞可以正常運作。 然後他們進行了第二個實驗，向細胞中新增腺苷，發現鈣化作用也減少了。 這些實驗讓我們更好地瞭解了腺苷在調節鈣中的作用。 由於各種原因，我們不能直接給患者腺苷，但我們認為可以用一類稱為雙膦酸鹽的骨質疏鬆症藥物治療這種情況。 我們仍在等待觀察這些藥物是否有效。
您有兩種職業，既是醫生又是科學家。 看病人和做科學研究有什麼區別？
在這兩個世界中都必須保持冷靜，也必須充滿熱情。 看病人比做科學研究更復雜，因為人有很多方面。 有家庭、與你的關係、信任或不信任以及希望，並且需要大量的後續行動和責任。 我們可以放棄實驗，但我們不能放棄病人。
你可能會對病人產生情感上的依戀，但不應該過於依戀，因為很多病人都會去世。 這確實是建立醫患關係需要建立的平衡，這與你做實驗時與實驗室建立的關係非常不同。 然而，你的實驗也需要激情，否則你很快就會放棄。
面對如此多的棘手病例，您如何保持您的同情心？
嗯，這是一個問題，對於醫生來說這是一個普遍存在的問題，因為醫生不習慣失敗。 我已經開始接受在某些情況下失敗是不可避免的。 我們需要成功——無論多麼少——來支撐我們對抗我們所遭受的大量失敗。 我儘量不去想我們的失敗，而只是去想我們實際解決的病例或我們幫助過的人。
在過去的兩年裡，我們聽到了很多關於醫療保健成本上漲的訊息。 一個資源有限的社會對治療罕見疾病患者負有什麼義務？
罕見疾病作為個體疾病確實很少見，但作為一個群體，它們並不少見。 我敢說，實際上這個國家的每個人要麼有遠親，要麼有朋友患有罕見疾病。
我相信一個社會是透過它如何對待最不幸的人來衡量和評判的。 罕見疾病患者是被遺棄的人。 他們被醫療行業拋棄，並且常常被親戚和朋友孤立，因為他們無法說出自己疾病的名稱。 他們中的許多人會走進醫生的辦公室，甚至他們的醫生也不願意看他們，因為沒有診斷，醫生會感到非常不舒服和不稱職。
在某些情況下，我們會證實患者對預後不良的最壞擔憂，他們會為此感謝我們並擁抱我們，因為現在他們對未來會發生什麼有了一些瞭解。 不確定性消失了。 他們可以給它貼上標籤，這對人們來說意義重大。 比我猜想的要多得多。
同樣重要的是要認識到，罕見疾病的發現有時適用於常見疾病。 例如，透過研究路易絲·本吉的病情，我們發現了一條新的途徑，可以改變血管和骨骼中的鈣化。 這一發現可能對心臟病有影響，心臟病中鈣會在冠狀動脈上積聚，限制血液流動。
您是否曾嘗試估算透過該計劃進行單次診斷的成本？
在最初的兩年裡，我的科室接診了 160 名患者，並提供了大約 50 例診斷，其中包括大約 15 例非常罕見的已知疾病。 成本約為 500 萬美元，因此每例約為 10 萬美元。 請記住，其中一些患者已經進行了價值百萬美元的檢查。 在來我們這裡之前，他們去過梅奧診所、克利夫蘭診所、約翰·霍普金斯醫院、哈佛大學、斯坦福大學。
另一方面，我們的工作也帶來了附帶的好處。 我們發現了一種新疾病，該計劃為發現許多新疾病奠定了基礎。 我們擴充套件了我們對幾種疾病的認識，例如先天性糖基化障礙 2B 型，並確定了與神經系統疾病相關的突變，該疾病涉及脊髓小腦共濟失調和痙攣性截癱。
對於那些我們沒有診斷出來的病例，我們提供了希望和對症治療，所以我認為這筆錢花得很值。
但是，您的團隊必須設定一個財務限額吧？
我們對如何使用我們的資金沒有很多限制，但我們只有資金總額。 因此，我們必須像人們在戰場上做出生死攸關的決定一樣做出分診決定。 這些分診決定將與貨幣資源和醫生時間資源有關。
當我們衡量診斷的價值時，我們必須將其與下一個患者的診斷或另外 10 個人的診斷的價值進行比較。 基本上所有患者都希望我們追求他們的診斷直到天涯海角。 必須做出重要的決定。 我們不會進行全基因組測序，但我們會對基因組的編碼部分（稱為外顯子組）進行測序。 另一方面，如果我們花費更多來對整個家庭進行測序，我們也可以在科學上獲得很大的收穫。 我們會做出既包含成功機率又包含財務成本的判斷。
如果醫生想開始在他們的實踐中訂購外顯子組測序用於診斷，這會引發法律問題嗎？
目前，全外顯子組測序未獲準用於臨床實驗室檢測。 我們使用它來尋找導致疾病的基因，成本約為 4,000 美元； 這個價格正在迅速下降。 一旦我們非常確定基因，我們就會訂購經過認證的測試並支付費用。 然後我們可以告訴患者診斷結果。 目前，如果該領域的醫生有患有退行性疾病（如脊髓小腦共濟失調）的患者，而該疾病可能有許多不同的已知遺傳原因，他們必須透過商業分子診斷公司訂購測試，這些公司已分別為每個基因測試申請了專利。 這可能花費數萬美元。
我認為，將會發生的情況是，測序公司將開始例行地為醫生解釋他們的測試，在這種情況下，法律問題可能會開始發揮作用。
您是否擔心當全基因組測序變得更加普遍時可能會出現的其他問題？
如果存在殘疾風險因素，並且該風險因素成為患者記錄的一部分，並且保險公司以某種方式訪問它怎麼辦？ 這些是可能從全基因組測序中出現的事情，我認為我們的社會必須處理如何保護患者免受可能由此產生的歧視。 當人們提交自己進行全基因組或全外顯子組測序時，應讓他們有機會決定如何處理這些資料。
您經常被比作虛構的電視醫學偵探、維柯丁成癮者格雷戈裡·豪斯醫生。 該節目是否以任何方式與您聯絡過？
我認為他們不想聯絡我。 我接受了 CNN 的採訪，他們問我如何將自己與豪斯醫生進行比較。 我說，“好吧，我不會，因為首先，我不是反社會人格者，而且我沒有吸毒。” 但最大的區別在於，我們的患者患有慢性疾病，這些疾病不會在 60 分鐘內解決。 它們是真正的人文故事。 它們不是虛構的。 這些病人的遭遇足以讓你哭泣。
本文最初以“醫學偵探”為標題發表。