除了跑步機辦公桌外，加州大學聖地亞哥分校（UCSD）的皮埃特·多爾斯坦的辦公室並不起眼：裡面有一張圓桌和周圍的椅子，書架上擺滿了期刊、論文和書籍，還有幾塊表彰他和他的工作的牌匾。
但是多爾斯坦喜歡讓訪客仔細看看。在他的電腦螢幕上，他調出了這個空間的 3D 渲染圖。圍坐在桌子旁的四個人（其中一人是多爾斯坦）看起來像是被潑上了色彩鮮豔的油漆。為了製作這張影像，研究人員在房間的每個表面（包括人）上擦拭了幾百次，然後使用質譜分析拭子，以識別存在的化學物質。
這張圖片揭示了很多關於空間和其中人的資訊。多爾斯坦的兩名同事是重度咖啡飲用者：咖啡因濺到他們的手和臉上（以及地板上的一大塊地方，這是舊的溢位物）。多爾斯坦不喝咖啡，但到處都留下了他的痕跡，從個人護理產品到他甚至沒有意識到自己攝入的常見甜味劑。他還驚訝地發現，他接觸的許多表面都有驅蟲劑避蚊胺；他至少六個月沒有使用過這種化學物質。
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然後是辦公室其他居住者的印記：存在於人類皮膚上的微生物。多爾斯坦一直在使用質譜技術來研究這些微生物產生的小分子或代謝物，並更清楚地瞭解微生物如何形成群落並相互作用——與其他微生物、它們的人類宿主以及它們共同居住的環境。
他分析了來自植物、海水、偏遠部落、患病的人類肺部等的微生物群落，試圖傾聽它們的化學對話：它們如何告訴彼此哪裡是好或壞的定居地點，或爭奪領土。這項工作可以識別以前未知的微生物和它們產生的有用分子，例如抗生素。
“應用很廣泛，”加州大學舊金山分校格拉德斯通研究所的比較基因組學家凱蒂·波拉德說。她解釋說，由於許多微生物無法直接培養和研究，“這些原位檢測它們的方法完全改變了遊戲規則”。它們還直接解決了白宮科學和技術政策辦公室上個月宣佈的5.21 億美元國家微生物組計劃中概述的一些主要目標。多爾斯坦出席了釋出會。
在這個快速發展的領域中，多爾斯坦透過構建有用的工具和富有成效的合作而脫穎而出。“皮埃特真的很有興趣而且非常有創造力，”華盛頓州里奇蘭太平洋西北國家實驗室生物科學部門主管珍妮特·詹森說。今年 4 月，她訪問了 UCSD，多爾斯坦問他是否可以為他的其中一項研究擦拭她的手。“我說，'哦！我想這樣做！我想參與那項研究！'”詹森回憶道：“這是有趣而令人興奮的科學，人們都想參與其中。”
搖滾
多爾斯坦在荷蘭長大，16 歲時在亞利桑那州圖森拜訪家人朋友時，對攀巖著迷。面對家鄉的平坦，他申請了弗拉格斯塔夫的北亞利桑那大學，很大程度上是因為它靠近亞利桑那州、新墨西哥州、科羅拉多州和猶他州交匯處的四角地區的許多石塔。他學習了地質學和化學，但打算追求他對攀巖的熱情。然而，在 1998 年畢業後不久，在加利福尼亞州優勝美地酋長巖 900 米高的巖壁上的一次經歷，讓他重新考慮。
他緊緊抓住岩石，離他最後的固定點大約 50 米，意識到如果他失去抓地力，他會墜落 100 米，然後安全繩收緊並將他撞到花崗岩上。他說，這並不是恐懼，而是他缺乏恐懼讓他感到困擾。“我想，如果我繼續這樣做，就不會有一個好的結局，”他回憶道。“所以我下降了。”
那天他開車回家去了弗拉格斯塔夫，並開始填寫研究生院的申請表。他最終進入了紐約州伊薩卡市的康奈爾大學，研究微生物如何產生小分子，如維生素 B1。正是在這裡，他第一次接觸到了質譜技術。
質譜技術通常涉及將複雜的分子分解、離子化並測量所得碎片的質量，這可用於計算起始分子的組成。多爾斯坦使用了條形碼的比喻——質譜技術為樣品中的每種化學物質建立唯一的識別符號。
受他對這項技術的興趣的推動，他繼續在伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校的化學生物學家尼爾·凱勒的實驗室做博士後。凱勒正在開創“自上而下”的質譜技術，其中完整的而不是消化的蛋白質直接放入質譜儀中。這種方法允許研究人員識別對蛋白質進行的小修改，但過程很慢。到達伊利諾伊州的兩個月內，多爾斯坦開發了一種更快的方法，使他能夠系統地檢查某些大型酶。“我們基本上把多年的工作濃縮到幾天，”多爾斯坦說。他最終在 2 年內合著了 17 篇論文。“皮埃特具有創造力和幹勁的非凡結合，以及完成專案的不可思議的能力，”現在在伊利諾伊州埃文斯頓的西北大學的凱勒說。
多爾斯坦於 2006 年加入 UCSD 的教師隊伍，但當該大學藥學院院長帕爾默·泰勒授權購買 MALDI-TOF 質譜儀（基質輔助雷射解吸/電離飛行時間）時，他的事業才真正開始騰飛，這將使多爾斯坦能夠進行質譜成像。“那改變了整個世界，”他說。
太空探索者
除了識別樣品中的分子外，質譜成像還提供空間資訊。MALDI-TOF 使用雷射加熱和離子化分子。透過在 2D 樣品上掃描雷射，研究人員可以捕獲“影像”，該影像顯示樣品中不同分子所在的精確位置。該技術可用於識別和定位腫瘤切片中的生物標誌物，但由於他對微生物的興趣，多爾斯坦想知道他是否可以直接掃描培養皿上的細菌菌落，以檢視它們產生的代謝物。
以前沒有人嘗試過。多爾斯坦懷疑他們害怕弄髒他們昂貴的質譜儀——“這就像把微生物直接放入儀器一樣髒”。因此，他嘗試了一個簡單的實驗，讓一名本科生薩拉·韋茨掃描一個
多爾斯坦說，生成的影像“不是最漂亮的”，但它們表明該過程有效。他將它們傳送給了剛剛加入得克薩斯農工大學學院站分校的微生物學家保羅·斯特雷特。“我很確定他的下巴都掉下來了，”多爾斯坦說。兩個團隊一起在
多爾斯坦說，實際視覺化這種微生物軍備競賽讓他回想起 1928 年，當時亞歷山大·弗萊明從一個殺死培養皿中細菌的黴菌中分離出青黴素。質譜成像可以快速揭示這種相互作用的化學性質，並可能加快尋找新型抗生素的速度。
多爾斯坦決定將他的實驗室轉向幾乎完全專注於這些方法。他仍然是一位早期職業研究員，他認識的幾乎所有人都勸阻他不要承擔如此大的風險。但泰勒催促他立即申請終身教職。“皮埃特在分析和計算領域跳出框框思考的潛力是顯而易見的，”泰勒說。“他的研究進展非常迅速。”
研究髒樣品的問題在於它們會產生混亂的資料。掃描微生物景觀會產生數千個條形碼，但它們對應什麼在很大程度上是未知的；它們尚未被註釋。“這相當於在燈柱下尋找，”多爾斯坦說：人們只能“看到”以前識別過的分子，而絕大多數分子尚未被識別。詹森說，這目前是該領域的一大挑戰。“可以使用質譜分析特徵，但仍然很難識別這些特徵是什麼。”
為了幫助理解大量資料，多爾斯坦與 UCSD 的計算生物學家努諾·班代拉合作，開發了一種方法，根據條形碼及其對應的分子與其他註釋分子的關係對其進行分類。這使研究人員可以開始透過計算來預測數千種代謝物的結構和功能。但是註釋仍然匱乏：儘管全世界有成千上萬的人進行質譜研究，但大多數人只註釋他們感興趣的少數分子。
因此，從 2014 年開始，多爾斯坦和班代拉實驗室的研究生王明勳開始開發一種眾包註釋的方法。他們推出了全球天然產物社會分子網路網站，這是一個儲存庫和資料分析工具，使研究人員能夠發現相關分子之間的關係，將相似的分子分組在一起並比較資料集。“這是他為該領域帶來的真正有幫助的東西，”詹森說。
團隊合作
多爾斯坦成功的關鍵之一是他與微生物組 DNA 和 RNA 測序領域的領導者羅伯·奈特的合作。羅伯·奈特 的辦公室就在多爾斯坦辦公室的對面。他們合作將測序與質譜技術相結合。去年，多爾斯坦實驗室的博士後阿米娜·布斯利馬尼從一名男性和一名女性志願者身上，在他們身體的 400 個部位採集了拭子，採集了兩次。每個部位的一個拭子被送到奈特的實驗室，以便對其中的微生物進行測序，另一個拭子用於質譜分析，以識別與微生物共存的天然和人造化學物質。
參與者三天內沒有淋浴或使用化妝品，但樣本中數百種不同型別微生物的化學特徵被美容和衛生產品的化學物質所淹沒。儘管如此，研究人員還是發現了微生物群落與區域性化學物質之間的相關性：例如，陰道區域發現的細菌與炎症相關的分子有關。Dorrestein 說，這種聯絡可以用來生成關於宿主-微生物相互作用的假設。
Bouslimani 現在正在分析志願者手上以及手機等個人物品上的樣本。這項尚未發表的研究表明，人們在接觸的物體上會留下持久的化學特徵——就像 Dorrestein 辦公室圖片中顯示的那樣。
Bouslimani 和 Dorrestein 認為這可以在法醫學中應用。可以對嫌疑人進行拭子取樣，以確定其皮膚的化學特徵是否與犯罪現場的特徵相符。或者，在沒有 DNA 或指紋證據的情況下，罪犯留下的化學物質可能有助於提供生活方式概況：他們使用的產品以及攜帶的微生物混合物的綜合素描。“也許化學特徵可以幫助調查人員縮小嫌疑人的範圍，”Bouslimani 說。
去年，Dorrestein 與紐約大學的微生物學家 Maria Dominguez-Bello 和其他一些人合作，他們想了解當人們在沒有發達世界束縛的情況下成長時，人類皮膚及其微生物多樣性會是什麼樣子。他們從一些偏遠的部落採集了樣本——一個在巴西馬瑙斯附近，另一個是坦尚尼亞的哈扎人——並將這些樣本與收集地點附近的非部落人群的拭子進行了比較。使用 Dorrestein 的質譜技術，他們發現部落居民的微生物群落和皮膚化學成分比生活方式更現代的人更多樣化。Dorrestein 說，正在進行的研究也帶來了一些驚喜。巴西一個村莊的人們的皮膚上發現了一系列藥物，表明他們與外界的接觸比之前懷疑的要多。
當 Dorrestein 談論這項技術及其如何幫助評估海洋健康或提高農業效率（溫室氣體排放的主要來源）時，他會興奮地向前傾斜，幾乎踮起腳尖。但當被問及他如何選擇要進行的專案時，他首先提到的是關於人類健康的工作。“對我們來說，這是非常明顯、直接的應用——我們想幫助患者，”他說。
Dorrestein 與 Knight、UCSD 成人囊性纖維化診所主任 Doug Conrad 以及其他人合作開發了一種快速微生物診斷測試。囊性纖維化會導致肺部粘液積聚，這些粘液會週期性地感染細菌。這些感染需要使用抗生素進行積極治療——有時細菌會產生耐藥性。Dorrestein 和他的合作者已經展示瞭如何分析囊性纖維化患者痰液樣本的質譜資料，可以識別出標準醫學培養技術遺漏的微生物群落。
今年加入 Dorrestein 實驗室的博士後 Louis-Félix Nothias-Scaglia 正在繪製牛皮癬患者的皮膚圖，牛皮癬被認為是由過度活躍的免疫系統引發的。Nothias-Scaglia 解釋說，如果某些細菌產生的分子在病情發作時存在，但在皮膚健康時不存在，那麼它們可能指向可以治療甚至預防該疾病的藥物。即使能夠利用微生物變化來預測何時會發作，也能使患者減少免疫抑制藥物的使用。
將這種資料密集型技術轉化為標準實驗室測試將是一個挑戰。“憤世嫉俗者會說這太複雜了，永遠不會有任何進展，”Conrad 說。“在某種程度上，我可以理解這一點。但這是一種保持現狀的好方法。”
Dorrestein 絕對想改變現狀，尤其是在蓬勃發展的微生物組研究領域。他認為這門學科正在經歷各個階段：第一階段的重點是確定微生物的身份。第二階段是利用質譜等技術研究它們在做什麼。
是什麼驅動了這些群落的建立？正在進行哪些代謝過程？它們如何相互作用以及如何與宿主相互作用？Dorrestein 說：“如果你從根本上理解了這一點，你就可以開始控制它。”他說，這就是第三階段——控制。透過監測微生物群落，是否有可能新增必要的成分來改變一個人的健康、情緒、運動表現？Dorrestein 認為這些問題的答案就在他眼前。他只需要更仔細地觀察。
本文經許可轉載，並於 2016 年 6 月 7 日首次發表。