它們潛伏在與環境相互作用的身體所有組織中——伸出它們長長的、觸角狀的手臂。在我們鼻子和肺部的內膜中，以防我們在擁擠的地鐵車廂中吸入流感病毒。在我們的胃腸道中，如果我們吞下一劑沙門氏菌，就會提醒我們的免疫系統。最重要的是，在我們的皮膚中，它們潛伏在那裡，作為隱秘的哨兵，以防微生物突破我們表皮的皮革堡壘。
它們是樹突狀細胞，一類白細胞，包含著免疫系統中一些最不被理解但最令人著迷的角色。在過去的十年中，研究人員已經開始解開樹突狀細胞如何教育免疫系統瞭解什麼是身體內部的，什麼是外來的和潛在危險的奧秘。有趣的是，他們發現樹突狀細胞啟動並控制著整體免疫反應。例如，這些細胞對於建立免疫“記憶”至關重要，而免疫“記憶”是所有疫苗的基礎。事實上，包括許多生物技術公司的醫生在內的醫生們，正在利用樹突狀細胞在免疫接種中發揮的作用，透過用載有自身腫瘤片段的樹突狀細胞“接種”癌症患者，來啟用他們免疫系統對抗癌症。樹突狀細胞也負責免疫耐受現象，即免疫系統學習不攻擊身體其他組成部分的過程。
但樹突狀細胞也可能具有陰暗面。人類免疫缺陷病毒 (HIV) 搭乘樹突狀細胞的便車前往淋巴結，在那裡感染並清除輔助性 T 細胞，從而導致艾滋病。而那些在錯誤時間變得活躍的細胞可能會引發自身免疫性疾病，如狼瘡。在這些情況下，關閉樹突狀細胞的活動可能會帶來新的療法。
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[break] 稀有而珍貴
樹突狀細胞相對稀少：它們僅佔血液中白細胞的 0.2%，在皮膚等組織中的比例甚至更小。部分原因是它們的稀有性，自 1868 年德國解剖學家保羅·朗格漢斯首次發現它們以來，近一個世紀的時間裡，科學家們一直未能理解它們的真正功能，朗格漢斯當時將它們誤認為是皮膚中的神經末梢。
1973 年，洛克菲勒大學的拉爾夫·M·斯坦曼在小鼠脾臟中重新發現了這些細胞，並認識到它們是免疫系統的一部分。這些細胞在刺激實驗動物的免疫力方面異常有效。他將這些細胞重新命名為“樹突狀細胞”，因為它們有刺狀的手臂，或稱樹突，儘管發生在皮膚表皮層的樹突狀細胞亞群仍然通常被稱為朗格漢斯細胞。這項開創性的研究為我們今天在樹突狀細胞科學中看到的所有進展奠定了基礎。2007 年，斯坦曼因其在重新發現和表徵樹突狀細胞方面的開創性工作而獲得了阿爾伯特·拉斯克基礎醫學研究獎。
在細胞被重新發現後的近 20 年裡，研究人員不得不經歷一個極其緩慢的過程，才能從新鮮組織中分離出它們進行研究。但在 1992 年，當我在法國達爾迪利的先靈葆雅免疫學研究實驗室工作時，我和我的同事們設計了從實驗室培養皿中的骨髓幹細胞中培養大量人樹突狀細胞的方法。大約在同一時間，斯坦曼——與日本京都大學的稻葉香世及其同事合作——報告說，他發明了一種從小鼠中培養樹突狀細胞的技術。
1994 年，由現任瑞士貝林佐納生物醫學研究所的安東尼奧·蘭扎韋基亞和現任德國埃爾朗根-紐倫堡大學的格羅德·舒勒領導的研究人員，找到了一種從稱為單核細胞的白細胞中培養細胞的方法。科學家們現在知道，可以促使單核細胞變成樹突狀細胞（開啟和關閉免疫系統）或巨噬細胞（在體內爬行以清除死細胞和微生物的細胞）。
培養樹突狀細胞的能力為科學家們提供了首次深入研究它們的機會。一些最初的發現擴充套件了對樹突狀細胞功能的不穩定理解。
樹突狀細胞有幾個亞群，它們起源於在血液中迴圈的前體，然後在皮膚、粘膜和肺和脾臟等器官中以未成熟的形式駐留。未成熟的樹突狀細胞被賦予了豐富的捕獲入侵微生物的機制：它們使用表面上的吸盤狀受體拉入入侵者，它們吸取周圍液體的微觀劑量，並且它們透過將病毒或細菌包裹在稱為液泡的囊中來吸入病毒或細菌。我的前先靈葆雅同事劉勇軍，現任德克薩斯大學 MD 安德森癌症中心，他發現一些未成熟的樹突狀細胞還可以透過分泌一種稱為干擾素-α的物質立即消滅病毒。
一旦吞噬外來物體，未成熟的細胞就會將它們切成碎片（抗原），這些碎片可以被免疫系統的其餘部分識別[參見下兩頁的方框]。細胞使用叉狀分子，稱為主要組織相容性複合物 (MHC)，在它們的表面展示抗原。抗原嵌合在 MHC 的叉齒之間，MHC 有兩種型別，I 類和 II 類。這兩種型別在形狀以及它們在細胞內部時獲取抗原貨物的方式上有所不同。
樹突狀細胞非常有效地捕獲和呈遞抗原：它們可以拾取僅以微量濃度出現的抗原。當它們處理用於呈遞的抗原時，它們透過血液前往脾臟，或透過稱為淋巴液的透明液體前往淋巴結。一旦到達目的地，細胞就會完成成熟，並將載有抗原的 MHC 分子呈遞給幼稚輔助性 T 細胞，即那些以前從未遇到過抗原的細胞。樹突狀細胞是唯一可以教育幼稚輔助性 T 細胞識別抗原是外來或危險的細胞。這種獨特的能力似乎源於它們表面上的共刺激分子，這些分子可以與 T 細胞上的相應受體結合。
一旦受到教育，輔助性 T 細胞就會繼續促使所謂的 B 細胞產生抗體，這些抗體結合並滅活抗原。樹突狀細胞和輔助細胞還會啟用殺傷性 T 細胞，後者可以摧毀被微生物感染的細胞。一些被樹突狀細胞教育過的細胞變成“記憶”細胞，這些細胞在體內停留多年——甚至幾十年——以便在入侵者再次返回時進行對抗。
身體是用抗體還是殺傷細胞來反應，似乎部分取決於哪種樹突狀細胞亞群傳遞資訊，以及樹突狀細胞促使輔助性 T 細胞產生的兩種免疫刺激物質（稱為細胞因子）中的哪一種。對於寄生蟲或某些細菌入侵者，2 型細胞因子是最好的，因為它們用抗體武裝免疫系統；1 型細胞因子更擅長調集殺傷細胞來攻擊被其他種類細菌或病毒感染的細胞。
如果樹突狀細胞促使產生錯誤型別的細胞因子，身體可能會發起錯誤的攻擊。產生適當型別的免疫反應可能事關生死：當暴露於引起麻風病的細菌時，產生 1 型反應的人會患上輕微的結核樣麻風病，而產生 2 型反應的人最終可能會患上可能致命的瘤型麻風病。
[break] 癌症殺手
啟用幼稚輔助性 T 細胞是針對從肺炎到破傷風再到流感等各種疾病的疫苗的基礎。科學家們現在正在將對樹突狀細胞在對抗微生物及其毒素的免疫中所起作用的新知識轉化為對抗癌症的策略。
癌細胞是異常的，因此被認為會產生健康細胞不產生的分子。如果研究人員能夠設計出專門針對這些異常分子的藥物或疫苗，他們就可以更有效地對抗癌症，同時讓正常細胞和組織不受影響——從而消除化療和放療的一些有害副作用，例如脫髮、噁心和骨髓破壞引起的免疫系統減弱。
僅在癌細胞上出現的抗原很難找到，但研究人員已經成功分離出幾種，最著名的是來自皮膚癌黑色素瘤的抗原。在 1990 年代初期，布魯塞爾路德維希癌症研究所的蒂埃裡·布恩、美國國家癌症研究所的史蒂文·A·羅森伯格及其同事獨立鑑定了黑色素瘤特異性抗原，目前正在涉及人類的各種臨床試驗中對其進行靶向治療。
此類試驗通常採用由從癌症患者身上分離出來並在實驗室中與腫瘤抗原一起生長的樹突狀細胞前體制成的疫苗。在此過程中，樹突狀細胞拾取抗原，將其切碎並在其表面呈遞。當注射回患者體內時，載有抗原的樹突狀細胞有望增強患者自身免疫系統對抗自身腫瘤的反應。
包括我們自己的小組以及幾家生物技術公司的科學家在內的各種研究人員正在測試這種方法來對抗各種癌症，如黑色素瘤、B 細胞淋巴瘤以及前列腺癌和結腸癌。已經出現了一線曙光。例如，在 2001 年 9 月，我和我的同事們與斯坦曼的小組合作報告說，我們給 18 名晚期黑色素瘤患者注射了載有黑色素瘤抗原的樹突狀細胞，其中 16 名患者在實驗室測試中顯示出對癌症的增強免疫反應。更重要的是，在對超過兩種抗原產生反應的九名患者中，腫瘤生長減緩。
科學家們現在正在努力改進這種方法，並在更多患者身上進行測試。到目前為止，基於樹突狀細胞的癌症疫苗僅在晚期癌症患者身上進行了測試。儘管研究人員認為，早期癌症患者可能對這種療法反應更好——他們的免疫系統尚未嘗試且未能根除他們的腫瘤——但首先必須考慮幾個潛在問題。
一些研究人員擔心，此類疫苗可能會誘導患者的免疫系統錯誤地攻擊健康組織。例如，在接受過最早的抗黑色素瘤疫苗的黑色素瘤患者中觀察到了白癜風——由正常色素生成黑色素細胞的破壞引起的皮膚上的白色斑塊。（然而，在超過 1,000 名接種疫苗的患者中，尚未報告重大的不良事件。）相反，腫瘤可能會突變以“逃避”樹突狀細胞疫苗引起的免疫攻擊。腫瘤細胞可以透過不再製造疫苗旨在刺激免疫系統對抗的抗原來實現這種逃避。但這問題並非樹突狀細胞獨有：傳統癌症療法也可能發生同樣的現象。
此外，為對抗特定患者的腫瘤量身定製樹突狀細胞疫苗可能在經濟上不可行。但許多科學家正在努力規避從患者身上分離細胞並在實驗室中操作它們以進行再注射的昂貴且耗時的步驟。
一種方法涉及促使已經存在於人體內的樹突狀細胞前體分裂並開始協調針對其腫瘤的免疫反應。在西雅圖的 Immunex 工作期間，現任華盛頓州班布里奇島 Bainbridge Biopharma Consulting 公司的 David H. Lynch 和他的同事們發現了一種細胞因子，它可以使小鼠產生更多的樹突狀細胞，最終誘導動物排斥移植的腫瘤。包括約翰·霍普金斯大學的德魯·M·帕多爾在內的其他科學家觀察到，經過基因工程改造以分泌大量啟用樹突狀細胞的細胞因子的腫瘤細胞，最有可能作為癌症疫苗。
另一種方法是由斯坦曼和他的洛克菲勒同事米歇爾·C·努森茨威格率先提出的，即透過將抗原與單克隆抗體偶聯來選擇性地靶向抗原，這些單克隆抗體與樹突狀細胞表面的受體結合。這些受體需要允許抗原的內化及其在 MHC I 類和 II 類抗原上的呈遞處理。目前正在密切關注幾種這樣的分子。在小鼠身上進行的研究表明，在缺乏樹突狀細胞啟用的情況下靶向抗原會導致耐受誘導。相反，將抗原與樹突狀細胞啟用劑一起遞送會誘導免疫，這可能具有保護作用。
[break] 關閉免疫
與此同時，其他科學家正在研究在樹突狀細胞加劇疾病而不是對抗疾病的情況下，如何關閉樹突狀細胞的活性。通常，在一種稱為中樞耐受的現象中，胸腔中稱為胸腺的器官會清除恰好將身體自身成分識別為外來的年輕 T 細胞，然後它們才有機會迴圈。然而，一些細胞不可避免地會溜過去，因此身體有一種備用機制來抑制它們的活動。
但這種稱為外周耐受的機制，在患有自身免疫性疾病（如類風溼性關節炎、1 型糖尿病和系統性紅斑狼瘡）的患者中似乎已被破壞。2001 年，我和我的同事們報告說，狼瘡患者血液中的樹突狀細胞異常活躍。這些患者的細胞釋放高量的干擾素-α，這是一種免疫刺激蛋白，會導致前體在仍在血液中時生長成成熟的樹突狀細胞。然後，成熟的細胞攝取 DNA，DNA 在狼瘡患者的血液中異常大量存在，這反過來又導致個體的免疫系統產生針對其自身 DNA 的抗體。當這些抗體滯留在腎臟或血管壁中時，會導致狼瘡的危及生命的併發症。
因此，我們提出，阻斷干擾素-α 可能透過阻止樹突狀細胞啟用來治療狼瘡。類似的策略可能防止器官移植受者排斥他們的新組織。
一種治療艾滋病的新方法也可能取決於對樹突狀細胞的更好理解。2000 年，時任荷蘭奈梅亨聖拉德堡大學醫學中心的卡爾·G·菲格多爾和伊薇特·範·庫伊克，鑑定出一個樹突狀細胞亞群，它可以製造 DC-SIGN，一種可以與 HIV 外殼結合的分子。這些細胞在經常在粘膜和深層組織中巡邏時會拾取 HIV。當它們前往淋巴結時，會在不知不覺中將病毒輸送到大量的 T 細胞中。阻斷 DC-SIGN 和 HIV 之間相互作用的藥物可能會減緩艾滋病的進展。
其他傳染病——包括瘧疾、麻疹和鉅細胞病毒——也為了自身目的而操縱樹突狀細胞。例如，被瘧疾寄生蟲感染的紅細胞與樹突狀細胞結合，阻止它們成熟並警告免疫系統入侵者的存在。幾個研究小組現在正在設計方法來阻止此類微生物劫持樹突狀細胞；有些人甚至正在尋求使用超能力樹突狀細胞來對抗感染。
隨著我們對控制樹突狀細胞的分子瞭解的深入，我們將找到利用其治療潛力的方法。越來越多的科學家和製藥公司致力於樹突狀細胞，預示著我們很快就能夠最大限度地發揮這些細胞的生物學力量，以治療和預防困擾人類的疾病。
[break] 作者
雅克·班切羅 自 1996 年以來一直擔任達拉斯貝勒免疫學研究所所長。該研究所旨在操縱人類免疫系統來治療癌症以及傳染病和自身免疫性疾病。1996 年之前，班切羅領導了法國達爾迪利的先靈葆雅免疫學研究實驗室。他獲得了巴黎大學的生物化學博士學位，並擁有多項免疫學技術專利。