譫妄與痴呆之間的聯絡

在波士頓醫療中心擔任醫師期間，桑德拉·克羅斯比治療了她所在地區首批感染新冠病毒的人。因此，當她在2020年4月開始感到不適時，克羅斯比對得知自己也被感染並不感到驚訝。起初，她的症狀感覺像重感冒，但到了第二天，她病得太重，起不了床。她掙扎著進食，依靠丈夫給她送運動飲料和退燒藥。然後，她完全失去了時間觀念。

克羅斯比在意識模糊的狀態中躺了五天，無法記住最簡單的事情，例如如何開啟手機或她的地址是什麼。她開始產生幻覺，看到牆壁上有蜥蜴，聞到令人厭惡的爬行動物氣味。直到後來，克羅斯比才意識到她患上了譫妄，這是她突發性、嚴重定向障礙的正式醫學術語。

“直到後來我開始走出困境時，我才真正開始處理它，”她說。“我沒有心思去想我不僅僅是生病和脫水。”

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治療新冠住院患者的醫生報告說，很多人都經歷了譫妄，而且這種情況對老年人的影響尤為嚴重。2020年4月在法國斯特拉斯堡進行的一項研究發現，65%患有新型冠狀病毒重症的人出現急性意識模糊——這是譫妄的症狀。範德比爾特大學醫療中心科學家在美國胸科醫師學會2020年會議上公佈的資料顯示，他們在全球重症監護病房 (ICU) 跟蹤的2000名接受新冠治療的人中，有55%的人患上了譫妄。這些數字遠高於醫生通常遇到的情況：根據2015年的一項薈萃分析[見下方框中的“譫妄有多常見？”]，通常約有三分之一的危重患者會發生譫妄。

譫妄在新冠中非常常見，以至於一些研究人員提議將這種情況作為該疾病的診斷標準之一。研究譫妄超過30年的哈佛醫學院馬庫斯衰老研究所老年病學家莎倫·伊努耶說，疫情引發了醫生對該疾病的興趣。

當臨床醫生面臨病房中意識模糊和躁動的直接現即時，伊努耶和其他研究人員擔心未來。在過去的十年中，長期研究表明，單次譫妄發作可能會增加多年後患痴呆症的風險，並加速已經患有痴呆症的人的認知衰退速度。反之亦然：患有痴呆症會使人更容易患上譫妄。一些簡單的步驟，例如確保家人在場幫助人們確定方向，可以將譫妄的發生率降低40%，但醫生在新冠病房中很難遵循這些建議。

但是，譫妄與痴呆症之間的聯絡一直難以理清：研究人員需要跟蹤患者多年才能獲得結果。疫情導致譫妄患者激增，這使人們關注到這種情況，併為科學家提供了一個獨特的機會來跟蹤患者，並確定譫妄是否以及如何影響長期認知。研究人員已經啟動了幾項研究，以探索新冠的長期神經認知影響，包括痴呆症，伊努耶和其他人希望這項工作將使研究人員能夠即時探索這兩種疾病之間的聯絡。

伊努耶說，如果說疫情有什麼一線希望的話，那就是它激發了人們對譫妄如何導致痴呆症——以及反之亦然的興趣。佛羅里達大學的神經心理學家凱瑟琳·普萊斯說，更重要的是，新冠病毒的傳播“突出了譫妄和痴呆症之間界限的模糊，尤其是在我們人口中有更多老年人的情況下。”

被忽視的疾病

伊努耶對譫妄的興趣始於1985年她在康涅狄格州一家退伍軍人事務醫院找到她的第一份內科醫師工作時。在她在那裡的第一個月裡，她治療了40多名患有各種疾病的人。其中六人在住院期間患上了譫妄；似乎沒有人恢復到他們以前的身體和精神健康水平。在伊努耶看來，她的患者的譫妄與他們不良的預後之間的聯絡是顯而易見的。然而，當她向她的老闆坦白她的懷疑時，他們只是聳聳肩。伊努耶說，他們的態度是，譫妄只是會發生的事情之一。

“為什麼老年人住院後失去理智是可以接受的？”伊努耶問道。她說，回答這個問題將是“我整個職業生涯中一場艱苦的戰鬥。”

不久之後，她開始了為期兩年的研究員工作，以深入研究這種情況。她的工作表明，當多種壓力因素匯聚時，就會發生譫妄。慢性疾病或認知障礙等預先存在脆弱性可能與手術、麻醉或壓倒性感染等誘發因素相結合，導致突然發作的意識模糊、定向障礙和注意力困難，尤其是在老年人中。

義大利米蘭附近戈爾吉·琴奇基金會的神經學家蒂諾·埃馬努埃萊·波洛尼解釋說：“當大腦無法補償壓力情況時，很容易發生譫妄。”研究人員認為，潛在的生物學原因是炎症和神經遞質（如多巴胺和乙醯膽鹼等化學信使）失衡。

伊努耶不斷積累的臨床經驗告訴她，無論是什麼誘發了譫妄，大約70%的症狀患者最終會完全康復。然而，在30%沒有康復的患者中，一次譫妄發作預示著在幾個月的時間內會逐漸惡化，最終導致嚴重的認知障礙，甚至痴呆症症狀。

更正式的研究在不同程度上加強了這種聯絡。伊努耶調查了一組560名70歲或以上接受過手術的人，她發現，在隨後的36個月裡，患有譫妄的人的認知衰退速度比沒有患譫妄的人快三倍。2020年對23項研究進行的一項薈萃分析表明，住院期間發生譫妄與患痴呆症的機率增加2.3倍有關。巴西科學家團隊的一項工作表明，在309名平均年齡為78歲的人群中，在醫院發生譫妄的人中有32%發展為痴呆症，而沒有發生譫妄的人中只有16%發展為痴呆症[見下方框中的“譫妄與認知衰退”]。

範德比爾特大學心理學家詹姆斯·傑克遜及其同事在2013年的一項研究中發現，更重要的是，一個人患譫妄的時間越長，他們隨後出現認知障礙的風險就越大。伊努耶、傑克遜和其他研究人員的工作發現，反之亦然：即使在控制了年齡之後，現有的痴呆症症狀也會增加患譫妄的可能性。

造成意識模糊

科學家們仍然不確定譫妄與痴呆症之間的聯絡是否僅在那些無論如何都會患上痴呆症的人身上才強烈，或者譫妄是否會增加即使是那些沒有痴呆症傾向的人的認知衰退風險。他們也無法確切地說出譫妄中可能引發痴呆症的因素是什麼。如果研究人員能夠確定這些聯絡，那麼也許他們可以阻止譫妄升級為痴呆症。

“我們根本不瞭解譫妄的機制——我們真的不瞭解。而且從藥物的角度來看，沒有成功的譫妄管理方法，”普萊斯說。

科學家們提出了三種假設來解釋譫妄可能如何引發痴呆症。一種思路認為，大腦中 токсичных 細胞垃圾的積累可能會導致短期譫妄並導致長期損害。身體通常透過血液和類淋巴系統清除這種分子垃圾，類淋巴系統是由腦脊液填充的通道網路。急性譫妄發作對血管的損害可能會持續存在並引發痴呆症，或者經歷過譫妄的大腦可能會在未來更容易出現血管問題。

第二個嫌疑是炎症，炎症經常困擾因感染、呼吸窘迫或心血管疾病住院的人。手術和嚴重感染會導致細胞碎片在大腦中積聚，從而引發更多炎症。這種短期的、全力以赴的反應保護了大腦，因為它清除了有害碎片，炎症最終會消退。但對於那些患上譫妄的人來說，情況並非如此。持續的炎症會引發急性譫妄發作，並導致神經元和相關細胞（如星形膠質細胞和小膠質細胞）退化，從而導致認知損傷。

第三個想法被稱為閾值假說。患有痴呆症的人（即使在早期階段）神經元之間的連線較少，並且可能表現出包裹神經元並幫助傳遞訊號的絕緣層（稱為白質）的損傷。這種損失剝奪了神經儲備，而神經儲備有助於人們應對炎症或感染，從而使他們不僅陷入譫妄，而且陷入更嚴重的痴呆症。

儘管譫妄的成因及其與痴呆症的分子聯絡仍然未知，但伊努耶還是設法找到了一種降低醫院譫妄發生率的方法。她建立了一個名為 HELP（醫院老年人生活計劃）的簡單策略計劃，該計劃側重於減少鎮靜，即使在機械通氣期間也是如此，密切關注營養和水分，並確保家人在場以幫助安慰患者並幫助他們確定方向。2015年的一項薈萃分析表明，這些步驟將譫妄減少了約40%。美國各地的醫院開始實施這些簡單的方案。然後新冠疫情爆發，使這些方案几乎不可能實施。

痴呆症激增

當克羅斯比在她在波士頓的臥室裡忍受冠狀病毒引起的譫妄時，波洛尼正在義大利新冠疫情的震中倫巴第治療患有新冠譫妄的人。波洛尼的許多患者已經患有痴呆症，並且像許多醫生一樣，他正在觀察呼吸道感染的常見症狀，如發燒、咳嗽和呼吸困難。但他的某些患者根本沒有表現出這些跡象。波洛尼說，相反，他們大多變得“遲鈍和昏昏欲睡”。其他人變得躁動不安——所有這些都是譫妄的跡象。它非常突出，以至於波洛尼認為應該將譫妄新增到病毒的診斷標準中。伊努耶也提出了這個論點，她在2020年10月發表的一項研究支援了這一論點，該研究表明，28%患有新冠的老年人在前往急診室時患有譫妄。

大量人群患上譫妄立即讓伊努耶、普萊斯和其他研究人員擔心，疫情可能會導致未來幾十年痴呆症病例激增，而且還會因為人口老齡化而增加病例[見上方框中的“譫妄的代價？”]。密歇根大學的神經心理學家娜塔莉·特隆森問道：“在成年或中年時期感染過新冠病毒的人中，痴呆症會增加嗎？隨著人口老齡化，未來幾十年會發生什麼？”

為了找到答案，世界各地的研究所資助了各種針對新冠長期認知影響的研究，其中一些研究關注譫妄。美國的一項此類研究跟蹤了在醫院接受新冠治療的人，其中許多人在住院期間患上了譫妄，並測量了他們的認知和精神功能。一項國際研究計劃測量新冠 ICU 患者譫妄的患病率，以及確定預測長期結果的因素。

德國和英國的另一項研究也在跟蹤新冠患者的神經認知結果，以確定譫妄如何在幾個月後影響大腦功能。範德比爾特大學的一個團隊領導的另一個研究專案正在尋找常用鎮靜劑（如苯二氮卓類藥物）的替代品，苯二氮卓類藥物已知會增加譫妄。研究人員正在測試一種名為右美託咪定的鎮靜劑，以評估它是否是新冠住院患者更安全的選擇。

伊努耶和特隆森希望這些長期研究的資助將導致人們對譫妄-痴呆症聯絡的持續科學興趣——並提供一些見解。

特隆森說：“我認為，這將有點令人恐懼，也有點令人啟發，讓我們瞭解疾病如何影響痴呆症風險，以及其他生活方式和遺傳保護因素如何影響風險。我們正在快速學習，但仍然有很多黑匣子。”

本文經許可轉載，並於 2020 年 12 月 2 日首次發表。