在 20 世紀 20 年代，哈佛大學研究生克萊德·E·基勒在他租來的閣樓房間裡飼養的小鼠身上發現了兩個令人驚訝的事實。一是，所有後代都完全失明。二是，儘管這些動物失明，但它們的瞳孔仍然會對環境光線做出收縮反應，儘管速度比視力正常的小鼠的瞳孔慢。
多年後，研究人員擴充套件了基勒的觀察，表明基因工程改造後缺乏視杆細胞和視錐細胞（參與視覺的光感受器）的小鼠仍然會對光線的變化做出反應，從而調整它們的晝夜節律——同步激素活動、體溫和睡眠的內部計時器。這些動物在白天進行通常的白天活動，在晚上進行夜間活動。即使它們的視網膜缺乏脊椎動物眼睛用來形成影像的光感受器細胞，它們也能做到這一點，儘管手術切除它們的眼睛會消除這種能力。這種現象在包括人類在內的許多哺乳動物中可能很常見：最近的實驗表明，某些盲人也能調整他們的晝夜節律，並對光線做出瞳孔收縮反應。
對於這種明顯的悖論的一種解釋是，眼睛內視覺所需的光感受器不負責調節日常活動的時間；其他感受器負責。但在最近之前，眼睛可能擁有視杆細胞和視錐細胞以外的光感受器的概念似乎是荒謬的。視網膜是身體中研究最透徹的組織之一，哺乳動物眼睛中已知的唯一光感受器是熟悉的視杆細胞和視錐細胞。
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然而，現在的證據非常令人信服，哺乳動物（包括人類）的眼睛確實有不參與影像形成的特殊光感受器。這些細胞中的光檢測分子與視杆細胞和視錐細胞中的不同，並且這些細胞連線到大腦的不同部位。因此，正如我們的耳朵為我們提供平衡感和聽力一樣，我們的每隻眼睛本質上也是合二為一的兩個器官。
這一發現可能有助於那些難以調整生物鐘的人。時差反應是晝夜節律失調最明顯的表現——白天和黑夜的迴圈與我們的內部時鐘之間的同步喪失。上夜班是一種人為造成的這種情況，被認為會增加患心血管疾病、胃腸道不適、癌症和代謝綜合徵的風險——代謝綜合徵最終可能導致 2 型糖尿病和中風。歷史上一些最臭名昭著的工業事故，例如 1989 年“埃克森·瓦爾迪茲”號油輪擱淺事件、1984 年印度博帕爾聯合碳化物工廠（現歸陶氏化學公司所有）爆炸事件以及 1979 年三里島近乎核熔燬事件，都發生在夜班期間，當時工人的警惕性受到影響。此外，數百萬居住在極端北部或南部緯度的人患有季節性情感障礙，這是一種通常很嚴重的抑鬱症，似乎也是對冬季白天短、光線不足的反應。更好地理解第三種光感受器如何控制晝夜節律和情緒，已經提出了最大限度地減少時差反應、夜班工作和漫長冬夜的負面影響的方法。
感光但被忽視
生物學家早就知道，有些生物具有用於影像形成以外目的的光檢測器官。光照的變化可能向動物發出訊號，表明它已暴露，這反過來表明容易受到捕食者的攻擊或紫外線輻射的潛在損害。許多動物已經進化出適應性，例如主動偽裝或避免光照，以最大限度地減少暴露的後果。雖然這些適應性需要某種光檢測系統，但它們不需要視覺本身。例如，1911 年，奧地利動物學家、未來的諾貝爾獎獲得者卡爾·馮·弗裡施認識到，失明的歐洲鱥魚在暴露於光線下時會變黑。另一方面，大腦底部的損傷消除了這種反應，這使得馮·弗裡施提出深部大腦中存在非視覺光感受器的假設。
許多動物物種都擁有這種感光細胞。例如，麻雀即使在眼睛被剝奪的情況下也能調整它們的晝夜節律，正如 20 世紀 70 年代初當時在奧斯汀德克薩斯大學的邁克爾·梅納克所證明的那樣。後續實驗表明，鳥類的大腦中有感光細胞。事實證明，令人驚訝的是，大量光線可以穿透鳥類的羽毛、皮膚和頭骨來啟用這些細胞。
當基勒在 20 世紀 20 年代報告了他自家繁殖的小鼠時，至少一些哺乳動物也可能擁有不參與視覺的光感受器的可能性首先引起了生物學家的注意。由於哺乳動物視網膜的解剖結構非常清楚，因此假設缺失的感光器官一定位於眼睛以外的某個地方。但到 20 世紀 80 年代初，當時都在加州大學伯克利分校的蘭迪·J·納爾遜和歐文·祖克對無眼齧齒動物的研究似乎對這一假設提出了質疑。這些動物無法將它們的晝夜節律調整到晝夜迴圈，這表明感光感受器必須位於眼睛內。
與此同時，梅納克搬到了俄勒岡大學，開始調查小鼠的眼睛是否在不需要形成影像的感光反應中發揮作用。他和他的兩位研究生約瑟夫·高橋和大衛·哈德遜研究了缺乏功能性視杆細胞和視錐細胞的突變小鼠，除了可能有一些活動最少的視錐細胞。令研究人員驚訝的是，這些失明的小鼠可以像完全有視力的小鼠一樣，將它們的活動限制在夜間，並在白天保持相對不活躍。
對這種行為的一種可能的解釋是，少數病態存活的視錐細胞能夠以某種方式維持對光的非視覺反應。但在 1999 年，當時在倫敦帝國學院的拉塞爾·福斯特領導的一個團隊使用完全缺乏視杆細胞和視錐細胞的突變小鼠表明，這些細胞對於對光的非視覺反應不是必需的。這一發現只留下了一種解釋：眼睛必須包含一種尚未發現的光感受器。
這是一個異端邪說。自 19 世紀中期以來，人們就已經知道視網膜中參與影像形成的細胞。在將近 150 年的時間裡，視網膜中另一種感光細胞被忽視的概念似乎是荒謬的。
宣揚異端邪說
然而，馬克·D·羅拉格和我於 20 世紀 90 年代中期在軍uniformed Services University of the Health Sciences 開始的研究最終幫助證明了福斯特的正確性。羅拉格對另一種形式的非視覺光感受感興趣：兩棲動物的偽裝。蝌蚪尾巴中的色素細胞在光照下會變黑，這是一種適應性反應，有助於在動物暴露時隱藏它們。這些細胞被稱為真皮黑素細胞，即使從動物身上取出並在培養皿中培養，它們也能保持其反應。羅拉格和我鑑定出培養細胞中的一種新型蛋白質，該蛋白質的組成與稱為視蛋白的蛋白質色素類別驚人地相似，視蛋白使視杆細胞和視錐細胞能夠檢測光線。我們將這種新蛋白質命名為黑視素。
與已知視蛋白的相似性強烈表明，黑視素是觸發變黑反應的分子。想知道黑視素是否也在其他感光細胞中發揮作用，我們在已知對光線直接敏感的其他青蛙組織中搜索了它——例如大腦的特定區域以及眼睛的虹膜和視網膜。事實證明，視杆細胞和視錐細胞都不含這種新的感光蛋白質。但是，令我們驚訝的是，它確實出現在以前被認為不感光的視網膜神經元（稱為視網膜神經節細胞）中。
脊椎動物視網膜是一種優雅的三層結構。最深層包含視杆細胞和視錐細胞，因此光線必須穿過其他層才能被檢測到以進行視覺。來自視杆細胞和視錐細胞的資訊然後被轉移到中間層，在那裡它被幾種不同型別的細胞處理。最後，這些細胞將處理後的訊號傳遞到表面層，表面層主要由神經節細胞組成。長長的、傳遞訊號的軸突從這些神經節細胞延伸出來，透過視神經將資訊傳遞到大腦。
2000 年，我的同事和我發現了第一個暗示，即這些神經節細胞中只有極小一部分直接對光敏感。然後我們發現，2% 的小鼠視網膜神經節細胞含有黑視素，並且人類中也有少量這些細胞含有黑視素。2002 年，布朗大學的大衛·M·伯森和他的同事進行的實驗證實了我們的觀點。他們使視杆細胞和視錐細胞失效，並在含有黑視素的神經節細胞中填充染料。接下來，他們從小鼠的眼睛中取出視網膜，並表明當暴露於光線下時，染色的神經細胞會放電。鑑於視杆細胞和視錐細胞已被停用，這種反應意味著，除了中繼來自視杆細胞和視錐細胞的訊號外，這些特定的神經節細胞還能夠自行檢測光線。
該假設獲得了 2002 年其他團隊發現的證據的支援。約翰·霍普金斯大學的薩默·哈塔爾和他的同事表明，來自小鼠視網膜的一些軸突連線到視交叉上核——大腦中調節身體內部時鐘的區域——而另一些軸突連線到大腦中控制瞳孔收縮的區域。而連線到這些區域的神經節細胞正是含有黑視素的細胞。所有這些發現都指向我們謎題的相同答案：感光神經節細胞將使沒有功能性視杆細胞和視錐細胞的小鼠能夠收縮它們的瞳孔，並使它們的身體與明暗迴圈保持同步。但是，完全沒有視網膜的無眼小鼠將失去這些能力。
還剩下一個額外的測試來封鎖案例。我和其他人認為，如果我們培育出除了缺少黑視素基因外都正常的小鼠，那麼這些小鼠由於無法產生色素，將不會對光產生非視覺反應。接下來發生的事情證實了我們實驗室最喜歡的一句口頭禪：“科學是一位殘酷的女主人。”就在我們認為即將找到我們謎題的答案時，我們絕對震驚地發現，不含黑視素的小鼠在調整它們的晝夜節律方面幾乎沒有困難。
最後一個障礙
為了解釋這種挫折，我們考慮了視網膜中可能潛伏著另一種非視覺光感受器的可能性。但出於各種原因，這種可能性似乎不大。最重要的是，在我們完成對敲除小鼠的研究時測序的完整小鼠基因組不包含其他明顯的光色素基因。
第二個假設是，視杆細胞、視錐細胞和感光神經節細胞可能共同作用來控制對光的非視覺反應。當我們設計出完全缺乏視杆細胞、視錐細胞和黑視素的小鼠時，最後一種可能性得到了檢驗。這些“弗蘭肯鼠”未能表現出任何視覺或非視覺的光反應，並且表現得好像它們的眼睛已被手術切除。最後，我們能夠得出結論，視杆細胞、視錐細胞和含有黑視素的神經節細胞共同作用，將非視覺光資訊帶到大腦。
事實上，越來越多的證據表明，感光神經節細胞也充當從視杆細胞和視錐細胞向大腦傳遞非視覺光資訊的管道，就像其他視網膜神經節細胞將視覺資訊傳遞到大腦的視覺區域一樣。2008 年，包括我們小組在內的三個不同的小組各自設計了一種在不影響生物體其餘部分的情況下殺死小鼠感光神經節細胞的方法。雖然小鼠保留了它們的視力，但它們往往會混淆白天和黑夜，並且瞳孔收縮也有困難。換句話說，專門的神經節細胞對於產生對光的非視覺反應是必要的，但該系統具有一定的內建冗餘：這些細胞可以自主檢測光線，也可以中繼來自視杆細胞和視錐細胞的資訊，或者兩者兼而有之。
因此，至少就小鼠而言，這個謎題終於解決了。但是，越來越多的證據表明，同樣的生理機制也可能存在於人類身上。福斯特和他的合作者在 2007 年發表了一項針對兩名缺乏功能性視杆細胞和視錐細胞的盲人患者的研究——人類相當於基勒的小鼠——但他們仍然可以在定期暴露於藍光時調整他們的晝夜節律。他們的反應最佳的藍光波長與黑視素可以檢測到的波長範圍完全相同——正如我們小組與伯森小組合作進行的研究中所測量的，在這些研究中，我們迫使通常不感光的細胞系產生黑視素。這些細胞透過響應藍光而放電來對光做出反應。
也許更有趣的是，我們發現當受到光照時，黑視素會在這些細胞內部啟動化學訊號級聯反應，這種反應比哺乳動物的視杆細胞和視錐細胞更類似於蒼蠅和魷魚光感受器中發生的情況。同樣，這並非完全出乎意料，因為我們多年前就認識到，黑視素的基因序列更類似於無脊椎動物的光色素基因序列，而不是脊椎動物的光色素基因序列。因此，在哺乳動物中，黑視素似乎是一種以前未知的原始非視覺感光系統的光色素，該系統與視網膜內更“高階”的表親視覺系統並排存在。
除了純粹的科學興趣外，這種新的、隱藏的“器官”的發現也可能具有臨床意義，因為它指出了眼睛健康和心理健康之間以前未被重視的聯絡。研究表明，暴露於藍光可能會提高意識，抵消時差反應或睡眠剝奪，並緩解季節性情感障礙——這是高緯度地區的一個常見問題，可能會導致嚴重的抑鬱症，並可能誘發自殺。很自然地認為，光療之所以有效，是因為它針對感光神經節細胞。其他研究表明，患有影響視網膜神經節細胞的疾病（如青光眼）的失明兒童似乎比因其他原因失明的兒童更容易患上睡眠障礙。因此，針對感光神經節細胞的健康狀況可能會為各種疾病帶來一類新的治療方法。