被收養的埃裡克·穆勒第一次看到他生母的照片時，他們面容的相似之處讓他震驚。他寫道，這是“我第一次看到有人長得像我”。這次經歷促使明尼阿波利斯的攝影師穆勒開始了為期三年的專案，拍攝數百組有血緣關係的人，最終出版了《家庭相似性》一書。
當然，這種相似之處很常見——它們指向了面部強大的潛在遺傳影響。但是，科學家們越深入研究面部特徵的遺傳學，情況就變得越複雜。成百上千個基因影響著面部的形狀，而且大多是以微妙的方式，使得幾乎不可能透過依次檢查每個基因的影響來預測一個人的面容。
隨著研究人員瞭解的更多，一些人開始得出結論，他們需要從其他地方尋找對面部的理解。“當我們試圖建立基因層面的解釋時，也許我們追逐的東西是錯誤的，” Benedikt Hallgrímsson說，他是加拿大卡爾加里大學的發育遺傳學家和進化人類學家。
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相反，Hallgrímsson和其他人認為，他們或許可以將基因分組，形成在面部形成過程中協同工作的團隊。理解這些團隊如何運作，以及它們影響的發育過程，應該比試圖理清數百個個體基因的影響要容易得多。如果他們是對的，那麼面部可能比我們想象的要簡單。
繪製面部圖譜
當遺傳學家最初著手瞭解面部時，他們從唾手可得的目標開始：識別導致面部異常的基因。例如，在 20 世紀 90 年代，他們瞭解到，一個基因的突變會導致克魯宗綜合徵——其特徵是眼距過寬、通常是突出的眼睛和上頜發育不全——而另一個基因的突變會導致特雷徹·柯林斯綜合徵的眼睛向下傾斜、下頜小和顎裂。這是一個開始，但這些極端案例對於解釋為什麼正常面孔的變化如此之大幾乎沒有幫助。
然後，大約在十年前，遺傳學家開始採取不同的方法。首先，他們透過識別每個人臉上的地標——下巴尖、嘴角、鼻尖、每隻眼睛的外眼角等等——並測量它們之間的距離，從而量化了數千張正常面孔。然後，他們篩選了這些個體的基因組，以檢視是否有任何遺傳變異與特定的面部測量值相對應，這種分析被稱為全基因組關聯研究，或 GWAS（發音為吉-沃斯）。
迄今為止，已發表了約 25 項面部形狀的 GWAS 研究，總共識別出 300 多個基因。“每個區域都由多個基因解釋，”Seth Weinberg說，他是匹茲堡大學的顱面遺傳學家。“有些基因向外推，有些基因向內推。最終的平衡造就了你，以及你的樣子。”
研究人員已經識別出 300 多個與特定面部特徵相關的基因，儘管它們的影響通常很小。以下是一些基因起作用的特徵。來源：Knowable Magazine；來源：“面部遺傳學：簡要概述”，Stephen Richmond 等人，《遺傳學前沿》，第 9 卷，第 462 條；2018 年 10 月
不僅每個特定的面部區域都涉及到大量的基因，而且迄今為止發現的變異並不能很好地解釋每個面孔的具體特徵。在 2022 年的《基因組學和人類遺傳學年度評論》中，Weinberg 和他的同事收集了 4,680 名歐洲血統的人的面孔的 GWAS 結果。已知的遺傳變異僅解釋了面孔差異的約 14%。個體的年齡佔 7%，性別佔 12%，體重指數佔約 19% 的變異，留下高達 48% 的變異完全無法解釋。
顯然，某些決定面部形狀的重要因素並未被 GWAS 捕獲。當然，部分缺失的變異必須由環境來解釋——事實上，研究人員已經注意到，面部的某些部位，包括臉頰、下頜和嘴巴，似乎更容易受到飲食、衰老和氣候等環境因素的影響。但是，許多研究人員一致認為，缺失因素的另一個線索在於各個家庭獨特的遺傳學。
大和小變異
Hallgrímsson 說，如果面孔僅僅是數百個微小遺傳效應的總和，正如 GWAS 結果所暗示的那樣，那麼每個孩子的面孔都應該是完美的融合，介於父母之間的一半，原因與拋硬幣 300 次幾乎總是產生大約 150 次正面相同。然而，你只需要看看某些家庭就會發現情況並非如此。“我兒子的鼻子像他祖母的，”Hallgrímsson 說。“這一定意味著存在在家庭內部產生較大影響的遺傳變異。”
但是，如果某些面部基因確實具有在攜帶它們的家庭中可見的較大影響，為什麼它們沒有在 GWAS 中出現呢？也許這些變異在一般人群中太罕見了。“面部形狀實際上是常見和罕見變異的組合，”比利時魯汶大學的影像遺傳學家 Peter Claes 說。作為一個可能的例子，他指出了法國演員傑拉爾·德帕迪約獨特的鼻子。“你還不知道它的遺傳學原理，但你感覺這是一種罕見的變異，”他說。
威爾士卡迪夫大學的正畸研究員 Stephen Richmond 說，其他一些在家族中遺傳的獨特面部特徵，如酒窩、美人溝和連心眉，也可能是這種罕見、高影響變異的候選物件，他研究面部遺傳學。Claes 說，為了尋找這種罕見的變異，研究人員需要超越 GWAS，探索大型全基因組序列資料集——這項任務將不得不等到與面部測量相關的此類序列變得更加豐富。
另一種可能性是，在大多數時候具有微小影響的相同基因變異可能在某些家庭中具有更大的影響。Hallgrímsson 在小鼠身上看到了這一點：他和他的同事，特別是現在在石溪大學的克里斯托弗·珀西瓦爾，將影響顱面形狀的突變引入了三個近交系小鼠。他們發現，這三個譜系最終具有完全不同的面部形狀。“相同的突變在不同品系的小鼠中可能產生不同的影響，有時甚至相反的影響，”Hallgrímsson 說。
如果類似的情況發生在人類身上，那麼在一個特定的家庭——就像一個特定的品系的小鼠一樣——該家庭獨特的遺傳背景可能會使某些面部形狀變異更加強大。但是，Hallgrímsson 說，在沒有近交系小鼠的幫助下，證明這種情況發生在人類身上可能很困難。
Hallgrímsson 認為，更好的方法可能是研究面部形成的潛在發育過程。發育過程涉及基因團隊的協同工作——通常是為了調節其他基因的活動——以控制特定器官和組織在胚胎髮育過程中的形成方式。為了識別與面部形狀相關的過程，Hallgrímsson 和他的團隊首先使用精密的統計方法，在 1,100 多隻小鼠中找到了影響顱面變異的基因。然後，他們轉向遺傳學資料庫，以識別每個基因所屬的發育過程。分析標記了三個特別重要的過程：軟骨發育、大腦生長和骨骼形成。Hallgrímsson 推測，這三個過程（以及可能還有其他一些過程）的速率和時間上的個體差異可能是解釋為什麼一個人的面部與另一個人的面部不同的重要部分。
有趣的是，似乎這些基因團隊中的一些可能擁有“隊長”，指導其他團隊成員的活動。因此，試圖瞭解面部變異的研究人員或許能夠專注於這些隊長基因的作用，而不是數百個個體基因的作用。斯坦福大學的遺傳學家 Sahin Naqvi 和他的同事進行的一項有趣的新研究為這種觀點提供了支援。
Naqvi 從一個悖論開始。他知道，大多數發育過程都經過微調，即使調節它們的基因活動發生輕微變化，也可能導致嚴重的發育問題。但他也知道，這些相同基因的微小差異很可能是他的面孔與鄰居的面孔不同的原因。Naqvi 想知道，這兩種想法怎麼可能都是正確的呢？
為了試圖調和這兩個矛盾的概念，Naqvi 和他的同事決定專注於一個調節基因 SOX9，它控制著許多其他參與軟骨和其他組織發育的基因的活動。如果一個人只有一個正常工作的 SOX9 複製，結果就是一種稱為 Pierre Robin 序列的顱面疾病，其特徵是下頜發育不全和許多其他問題。
Naqvi 的團隊著手一點一點地降低 SOX9 的活性，並測量這對它調節的基因有什麼影響。為此，他們對人類胚胎細胞進行了基因改造，以便他們可以隨意降低 SOX9 的調節活性。然後，研究人員測量了六種不同的 SOX9 水平對其他基因活性的影響。在 SOX9 的控制下，這些基因是否會在 SOX9 發生微小變化的情況下保持其活性，從而保持發育的穩定性，還是它們的活性會與 SOX9 的變化成比例地下降？
該團隊發現，這些基因分為兩類。除非 SOX9 水平降至正常水平的 20% 或更低，否則它們中的大多數的活性沒有變化。也就是說，它們似乎可以緩衝甚至相對較大的 SOX9 變化。這種緩衝——可能是其他調節基因補償 SOX9 減少的結果——將有助於保持發育的微調。
但是，一小部分基因被證明對 SOX9 的微小變化也很敏感，它們的自身活性會與 SOX9 同步升降。科學家們發現，這些基因傾向於影響 Pierre Robin 序列中改變的下頜大小和其他面部特徵。事實上，這些未緩衝的基因似乎決定了普通面孔在多大程度上或多小程度上類似於 Pierre Robin 面孔。在一端是 Pierre Robin 序列的下頜發育不全和其他結構變化。另一端呢？“你可以把反 Pierre Robin 想象成一個過度發育的下頜，拉長並帶有突出的下巴——實際上有點像我，”Naqvi 說。
Pierre Robin 序列 (PRS) 是一種顱面疾病，部分特徵是下頜小，由調節基因 SOX9 的突變引起。研究人員根據正常面孔與 PRS 特徵的相似程度對其進行了分類，然後尋找相關的基因變異。研究人員發現，一些基因對 SOX9 非常敏感，會將面部變異向或遠離 PRS 樣面部特徵的方向調整。如果面部變異的其他軸以類似的方式確定，這可能意味著面部的遺傳學可能比看起來更簡單。來源：“精確調節轉錄因子水平識別劑量敏感性背後的特徵”，Sahin Naqvi 等人，《自然遺傳學》，第 55 卷；2023 年 5 月，Knowable Magazine 重新設計
本質上，SOX9 統領著一組基因，這些基因定義了面部可以變化的一個方向或軸：從更像到更不像 Pierre-Robin。Naqvi 現在正在研究其他基因團隊，每個團隊都由不同的調節基因統領，是否定義了額外的變異軸。例如，他懷疑對名為 PAX3 的基因的微小變化敏感的基因可能定義了一個與鼻子和前額形狀相關的軸，而對另一個名為 TWIST1 的基因敏感的基因——當發生突變時，會導致顱骨骨骼過早融合——可能定義了一個與顱骨和前額的拉長程度相關的軸。
其他證據暗示 Naqvi 在認為面部沿預定義的軸變化方面可能走在正確的軌道上。例如，遺傳學家 Hanne Hoskens，Claes 的前學生，現在是 Hallgrímsson 實驗室的博士後，根據人們的面孔與軟骨發育不全（最常見的侏儒症形式）的突出前額、扁平鼻子和其他特徵的相似程度對其進行了分類。（例如，想想演員彼得·丁拉基。）她發現，那些處於更像侏儒症範圍末端的人，其與軟骨發育相關的基因變異與那些面孔不太像侏儒症的人不同。
如果類似模式發生在其他發育途徑中，這可能會設定護欄，限制面部發育的方式。這可以幫助遺傳學家理清複雜性，提取面部形狀背後的更廣泛的原理。“面部可以變化的方向是有限的，”Hallgrímsson 說。“有足夠的方向，因此存在巨大的變異，但它只是我們看到的幾何可能性的一小部分。這是因為這些軸是由發育過程決定的，而發育過程相對較少。”
在獲得更多結果之前，現在說這種新方法是否真的掌握瞭解釋為什麼一個人的面孔與另一個人的面孔不同的重要關鍵，以及埃裡克·穆勒第一次看到他母親的照片時的震驚和認同感，還為時過早。但是，如果 Hallgrímsson、Naqvi 和他們的同事走在正確的軌道上，那麼關注發育途徑可能會提供一種方法，以理清長期以來模糊我們對面部理解的數百個基因的迷霧。
本文最初發表於 Knowable Magazine，這是 Annual Reviews 的一項獨立新聞事業。註冊訂閱 新聞通訊。