首次人體遺傳基因改造或在不孕不育診所進行

凱爾·奧維格一直渴望做一個實驗，用他的話說，這個實驗會“惹惱人們”。奧維格是匹茲堡大學的教授，是精子細胞複雜生物學方面的專家，特別是位於男性睪丸中的特殊“幹”細胞如何產生精子。然而，有時，基因缺陷會阻止這些幹細胞完成這一過程，從而導致男性不育。奧維格心目中的實驗是使用基因編輯技術來修復精子形成幹細胞中的這種缺陷，然後將它們移植回不育小鼠體內，從而證明一種潛在的男性不育症治療方法。

這聽起來很簡單，而且，根據奧維格的說法，嘗試起來也相對簡單——事實上，他已經將精子形成幹細胞移植到小鼠體內 20 年了。然而，其後果可能是重大的。奧維格正在考慮的那種實驗，如果成功，將把社會推向當代生物學中最亮的紅線：以一種會遺傳給後代的方式改變人類物種的遺傳文字。

如果被證明是安全、有效且符合倫理道德的，生殖系修飾將賦予科學家前所未有的權力——例如，將疾病易感性從我們物種的 DNA 中編輯出去的權力，但也賦予了他們操縱人類遺傳和“改善”物種的權力，這種目標令人陰暗地回想起 20 世紀早期的優生學運動，該運動在納粹德國達到了頂峰。

支援科學新聞報道

如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和想法的有影響力的故事的未來。

奧維格是一位肩膀寬闊、頭髮短而硬的俄勒岡人，看起來溫和而堅定，他無意跨越倫理界限。但他有點像一個煽動者。透過證明可以用少量的基因改造來治癒小鼠的不育症，他希望引發更廣泛的認識，即編輯人類基因不是一個抽象的、長期的技術挑戰，正如一些人所暗示的那樣，而是一個近期可能實現且具有實際醫療後果的可能性。這就是為什麼奧維格最近告訴一位同事，“讓我們這樣做並惹惱一些人。向他們展示這是可能的，這樣就沒人能說這是不可能的。並讓人們開始談論它。”

由於一種名為 CRISPR/Cas9 的強大基因編輯工具的出現，生殖系修飾問題在過去兩年中變得非常緊迫，該工具使科學家能夠以前所未有的精確度和簡易度改變任何生物體（包括潛在的人類）的 DNA。2015 年 4 月，中國研究人員報告了首次嘗試編輯人類胚胎的基因。《自然》雜誌的頭條新聞——“胚胎編輯引發史詩般的辯論”；《科學》雜誌的“優生學潛伏在 CRISPR 的陰影下”——預示著廣泛的社會不安。在媒體報道的聳人聽聞的簡略說法中，基因編輯的可能性引發了對“定製嬰兒”和“基因增強”的恐懼。

然而，不起眼的精子細胞是一個爭議較小的目標。雖然編輯胚胎中的基因仍然是一個巨大的挑戰，但許多專家認為，在胚胎的上游，在合併形成受精卵的性細胞中進行生殖系修飾更容易，而且可以說更安全。然而，一旦你修改了這些細胞，你基本上就是在修改人類基因組，因為這些改變會永久地銘刻在它們產生的胚胎的遺傳文字中。奧維格是少數幾位在基因改造和移植精原幹細胞（產生精子的睪丸細胞）方面擁有經驗的生物學家之一。

生殖醫學領域在將技術創新一頭扎進臨床方面有著良好的記錄。不孕不育也是一項大生意。如果奧維格能在動物身上證明簡單的基因修復是可能的，那麼對於成千上萬無法自己產生精子的男性來說，這將是一個誘人的程式，因為他們目前的選擇有限，對於體外受精 (IVF) 行業來說也是如此，該行業 2015 年在美國的業務額估計為 20 億美元（全球可能高達 10 倍）。

在進行任何治療之前，必須證明其有效且不會造成不應有的傷害。科學家需要這樣的證據，然後才能考慮創造一個具有編輯基因的人類。然而，動物版本的這些實驗已經在進行中，紅線可能很快就會被跨越。這可能發生在中國，那裡的研究人員已經邁出了編輯可行人類胚胎的第一步。這可能發生在英國，英國政府已經將一種稱為線粒體置換療法的生殖系修飾形式合法化，並在 2016 年 12 月批准了這項技術在生育治療中的應用，使用來自三個人的 DNA 來防止疾病遺傳給孩子。這可能發生在任何地方的 IVF 診所，建立在奧維格等實驗室開發的配方的基礎上。

“這不是理論上的，”奧維格說。“小鼠就在這裡，而人類在不久的將來也會出現。各個部分已經到位。”

保持冷靜，繼續前進

目前關於生殖系修飾的辯論可能感覺很熟悉，但它踏上了根本性的新領域。20 世紀 70 年代初，當生物學家發現他們可以使用從細菌中提取的酶粗略地剪下和貼上 DNA 時，科學家們開始獲得普羅米修斯式的能力來重寫遺傳語言，這種技術被稱為重組 DNA。這一進步引起了人們對危險的基因工程微生物逃離實驗室的擔憂，促使 1974 年自願且前所未有的暫停重組 DNA 研究，以及 1975 年在加利福尼亞州阿西洛馬會議上舉行的歷史性科學家會議。像當時在麻省理工學院的著名分子生物學家大衛·巴爾的摩等人辯論了這項新技術的安全性，這導致了聯邦政府管理研究的指導方針。阿西洛馬會議被正確地視為一個分水嶺式的文化時刻：邁克爾·羅傑斯在《滾石》雜誌上發表了一篇關於“潘多拉魔盒大會”的詳細報道，到指導方針到位時，生物技術已成為 20 世紀具有變革意義的產業之一。

儘管社會讚揚科學界在 1974 年決定暫停研究的猛烈勢頭，但許多科學家認為這是對假設的安全問題的過度反應。DNA 雙螺旋結構的共同發現者詹姆斯·D·沃森稱之為“毫無意義的歇斯底里”。

自阿西洛馬以來，有爭議的生物學經常以轟動的方式進入公眾視野，引發了嘈雜背景聲中的大型會議。當美國國家科學院在 1977 年辯論重組 DNA 時，反對基因工程的抗議者展開了一條橫幅，上面引用了阿道夫·希特勒的話：“我們將創造完美的種族。”2001 年關於人類克隆的會議變成了一場媒體鬧劇。特立獨行的 IVF 醫生髮誓要克隆人類嬰兒。電視臺工作人員到處跟蹤那些想成為克隆人的人（包括去洗手間）。《連線》雜誌在 2001 年的封面上宣稱：“有人將在未來 12 個月內克隆人類。”

這一次，科學家們普遍感到不安，但他們也警惕另一次自我強加的暫停可能會阻礙進展。結果是什麼？又一次會議。2015 年 12 月，美國國家科學院和美國國家醫學院（與英國皇家學會和中國科學院）共同主辦了在華盛頓特區舉行的國際“峰會”。巴爾的摩承認，由於第一代基因工程工具的繁瑣和低效，改變人類遺傳一直“不可想象”。“然而，多年來，不可想象的事情已變得可以想象，”他說，“今天我們感覺到我們即將能夠改變人類遺傳。”巴爾的摩繼續說道，最重要的問題是，“作為一個社會，我們到底想如何使用這種能力？”

對於任何參加了為期三天的會議的人（就像我一樣）來說，答案似乎是：我們不確定，但我們有足夠的時間來仔細考慮。許多演講，包括麻省理工學院和哈佛大學博德研究所的基因組科學家埃裡克·蘭德的全體會議演講，都強調了技術障礙以及近期人類生殖系修飾缺乏令人信服的醫療需求。“在我們對人類基因庫進行永久性改變之前，這可能、可能、可能是一個好主意，”蘭德警告說，“我們應該格外謹慎。”

組織者巧妙地避開了類似阿西洛馬的暫停。巴爾的摩宣讀了會議組織者精心措辭的宣告，承認目前在臨床中追求人類生殖系編輯是“不負責任的”。在峰會閉幕時，他繼續解釋說，組織者故意避免呼籲禁止或暫停。“我們不想使用這兩個詞，”他說。“我們都沒有使用這兩個詞。”基礎研究可以而且應該不受阻礙地進行，但公眾不必擔心即將到來的發展：人類生殖系編輯的應用是不切實際的、不必要的、不明智的，而且肯定不是迫在眉睫的。

這並不是科學界所有人的看法。華盛頓會議的組織者將問題定義為“何時，如果有可能”。但是，當您詢問生殖系編輯的前景時，生物學家的私下談話中經常出現一個不同的詞。這個詞是“不可避免”。

時間線

哈佛醫學院的生物學家喬治·丘奇認為，一些科學家將國家科學院會議視為“加強現狀”的努力。“他們基本上是想讓公眾冷靜下來，”他說。“那是他們的目標。無論我們說什麼，那都將是目標。我不想煽動[公眾]，我也不想讓他們冷靜下來。我希望他們對事態發展有一個準確的看法。”丘奇說，公眾現在需要開始考慮基因編輯人類基因組，因為科學已經觸及紅線。

儘管國際上制定了許多監管人類胚胎研究的規定，但丘奇和其他人認為，試管中基因編輯的性細胞的創造（技術術語是“體外配子發生”，或 IVG）近年來取得了巨大進展，但沒有像胚胎中的基因編輯那樣引起公眾的關注——或引起同樣的倫理不安。

“就技術而言，這已經準備就緒，”哈佛法學院的生物倫理學家 I. 格倫·科恩說。“體外配子發生比任何其他方法都更接近目標。”卡爾加里大學的生殖生物學專家伊娜·多布林斯基補充說，“理論上，我們可以做到。實際上[來說]，沒有人碰它，因為倫理問題。”她致力於豬等大型動物的基因編輯。

如果人類生殖系編輯是不可避免的，儘管存在倫理擔憂（而且實際上許多國家都禁止），但它會如何發生？生物學家之間的猜測已成為一種客廳遊戲，但我向未來學家丘奇求助，讓他闡述一種合理的設想。他很樂意效勞。

丘奇認為，生殖系盧比孔河會被跨越，因為精子似乎不像胚胎甚至卵細胞那樣引起同樣的倫理熱情。（生物倫理學家科恩同意：“人們不相信手淫是種族滅絕。”）他還認為，基因療法，而不是 CRISPR 本身，將為這一重大轉變鋪平道路，因為它已被接受：美國食品和藥物管理局已批准了許多體細胞（非生殖系）細胞基因療法的試驗。“基因療法已經在幼兒中發生，並將在更年輕的兒童中發生，”丘奇說。

例如，在 2015 年秋季一個備受矚目的案例中，英國研究人員使用基因編輯技術改變了一名與白血病作鬥爭的嬰兒的免疫細胞。根據丘奇的說法，向生殖系基因療法的飛躍將不會發生在人類胚胎中，而是發生在人體中最普通、最豐富和最可消耗的細胞中：精子。他認為，基因編輯精子將使夫婦們免於銷燬 IVF 胚胎的痛苦，因為在植入前篩查中，這些胚胎被證明具有預測某些破壞性單基因疾病的變異。“也許美國已經有一半的人覺得他們不習慣殺死胚胎，但我認為人們會習慣於基因改造精子，”他觀察到。

丘奇補充說，兩個明顯的靶點將是單基因疾病（如泰-薩克斯病）和不孕不育。“你也可以在人類精原幹細胞中做到這一點，”他說，他指的是男性睪丸中產生精子細胞的特殊成人幹細胞——每天數百萬個盲目的、橫衝直撞的游泳者。“人們並不真正在意精原細胞。大多數人甚至不知道如何發音。所以他們會讓你擺弄它們，對吧？”丘奇繼續說道。“你將能夠做各種事情來證明它們功能正常——你已經取走了不能游泳的精子，並且你現在已經取走了它們的幹細胞併產生了可以游泳的精子。你可以在實驗室中測試這一點，而無需涉及任何卵子。然後在生育診所，父親會說，‘嘿，這些精子真棒。讓我們試用一下，看看它們真正能做什麼。’我不知道誰會阻止他們這樣做。”

至於時間線，丘奇說，“我認為很快就會出現多種涉及基因療法的臨床不孕不育解決方案。”

有多快？

“未來幾年，”他說。“這將非常難以抗拒。”事實上，在 2017 年 8 月，研究人員成功糾正了小鼠男性不育症的常見遺傳原因。截至目前，英國現行法律將阻止在人類身上進行這種手術。

奧維格在美國國家科學院會議上的演講中，閃過一張幻燈片，上面寫著：“生殖系基因療法在今天技術上是可行的。”據奧維格說，會後，一位計劃委員會成員走到後臺對他說：“我保證，生殖系基因療法將會發生。”這種觀點從未進入最終的會議公報。但它激勵了奧維格。“雖然這可能是我想要躲在石頭底下做的事情，但現在就像，‘你走吧，夥計！’讓我開始工作，向你證明我可以做到。”

當然，是在動物身上。

在斜坡上輕輕一推

在奧維格辦公室走廊的幾步之外，是一個房間綜合體，裡面飼養著數百隻小鼠。許多籠子裡都裝著所謂的裸鼠——粉紅色、皺巴巴的小齧齒動物，像長著眼睛和腳的陰囊。它們之所以裸露，是因為它們經過培育，具有受損的免疫系統，可以容納從其他物種移植的細胞——例如，具有突變的人類精原幹細胞——以便研究人員更好地瞭解男性不育症的生物學。

正如丘奇所說，“一切都將首先在動物身上完成”，那麼通往人類生殖系修飾的道路將穿過像這樣的房間。CRISPR 使這項任務更有效率（“它太他媽容易了！”奧維格說），但科學家們已經能夠改變精子生成細胞的基因超過二十年了，從 1994 年賓夕法尼亞大學生物學家拉爾夫·布林斯特（奧維格的導師）在小鼠身上做了開創性實驗開始。

男性不育症有很多原因，包括阻塞性“管道”問題、精子生成過程中令人難以置信的複雜故障以及精子功能低下。但在許多情況下，男性根本無法產生精子；這種情況被稱為非梗阻性無精子症，據奧維格稱，美國約有 35 萬男性受到影響。有幾個基因與精子生成失敗有關，包括 tex11 和 sohlh1，這些病例構成了奧維格渴望做的實驗的背景。

奧維格想要做的是取出不育小鼠，它們具有這些基因之一的功能失調版本，從它們的睪丸中取出精子形成幹細胞，並使用新的基因編輯技術糾正這些細胞中的缺陷。一旦改變後的幹細胞在試管中生長到足夠的數量，並篩選出完全正確的改變，就可以將它們移植回動物的睪丸中。至少在這種動物實驗中，不需要任何花哨的分子測試——如果基因編輯成功，奧維格將在幾個月內知道，因為不育的雄性將明確地證明它們成為父親的能力。

“我們已經在幾乎所有物種——小鼠、大鼠、倉鼠、綿羊、山羊、豬、狗和猴子——中移植幹細胞 25 年了，”奧維格說。“在所有這些時間裡，在所有這些動物中，據我們所知，沒有任何不好的事情發生。”這就是為什麼奧維格樂觀地認為，他可以證明編輯小鼠幹細胞的基因可以逆轉不育症。

這可能看起來像是一個無害的動物實驗，但編輯精子形成幹細胞就是永久性地修改生殖系，因為由此產生的精子細胞會將修正傳遞給下一代。一種潛在的男性不育症治療方法將跨越紅線。儘管奧維格沒有計劃在他的匹茲堡實驗室進行明顯的人體後續研究，但在小鼠和靈長類動物身上成功的臨床前演示將為私人部門的嘗試提供動力——丘奇認為最終步驟將在那裡展開。“精子編輯工作將由私人資助，”他說，“就像其他療法一樣。”

當然，開發這種臨床治療方法將面臨技術障礙。首先，科學家們必須找到一種方法來維持人類精原幹細胞足夠長的時間，以便選擇合適的幹細胞進行移植——這仍然不是一件容易的任務。但是，這些男性幹細胞提供的移動目標比胚胎少得多，胚胎是動態的並且變化迅速。例如，中國研究人員曾嘗試使用 CRISPR 編輯胚胎中的基因，他們報告了“不良突變”和“嵌合現象”，這意味著胚胎中的一些細胞顯示編輯成功，而另一些細胞則沒有。此外，可以在產生胚胎之前篩選基因編輯幹細胞的 DNA。

這就是奧維格潛在的小鼠實驗在政治上如此不方便的原因。由於國會在 20 世紀 90 年代頒佈的禁令，美國國立衛生研究院不能資助任何涉及破壞人類胚胎的研究。奧維格提出的小鼠實驗的人體版本可能會避開這項禁令，但它可能會受到眾議院在 12 月基因編輯峰會兩週後提出的新障礙的限制。在 2015 年 2009 頁的綜合支出法案中，國會插入了一段兩句話的文字，禁止 FDA 考慮任何依賴使用基因編輯胚胎的醫療干預措施；措辭沒有明確禁止編輯生殖細胞，但斯坦福大學法學教授亨利·格里利認為，“FDA 會認為這些精子不僅僅是經過最低限度操作的人類細胞，因此需要 FDA 批准作為藥物或生物製品。”他認為，監管部分可能會給丘奇的時間線增加一二十年。

這並不意味著奧維格的小鼠實驗會違反法律——只是在通往生殖系修飾的滑坡上輕輕一推。跨越紅線的步驟可能發生在私人 IVF 診所，這些診所在推動新輔助生殖技術方面有著悠久（且有汙點）的歷史。“這是一項非常容易應用的技術，只需要一個有點膽量的人與 IVF 診所的人聚在一起，你知道，試一試，”波士頓兒童醫院的幹細胞生物學家喬治·戴利說。“這即將到來，人們需要開始考慮它，”他指出。

除非公眾和政治對生殖系修飾的看法變得更加包容，否則這種情況可能不會發生在美國，但奧維格正在悄悄地為那一天做準備。“我們將在幕後努力工作，”他說，“直到世界觀改變。”

跨越國界

關於生殖系編輯的“世界觀”是複雜且矛盾的。《新英格蘭醫學雜誌》最近發表的一項對 17 項民意調查的分析顯示，大多數美國人不喜歡編輯胚胎或生殖細胞中的基因的想法。然而，矛盾的是，大多數人支援在成人中進行基因編輯，“旨在防止他們的孩子遺傳某些疾病”。（該研究的主要作者羅伯特·J·布蘭登說，成人方面的任何對下一代有利的干預措施，包括生殖細胞，都將獲得“相當大的公眾支援”。）此外，《新英格蘭醫學雜誌》的研究還指出，許多民意調查在提出問題時使用的語言“可能在科學上不夠精確”。換句話說，儘管美國國家科學院會議於 2015 年 12 月休會，並承諾繼續就生殖系編輯進行公眾對話，但尚不清楚公眾是否理解對話的條款。當公共論壇努力尋找有效的詞彙時，科學卻在飛速發展。

2016 年春季，當我們在他的辦公室交談時，奧維格朝他辦公桌上的一份科學重印本點了點頭。“我真的、真的很喜歡這篇論文，”他說。他指的是浙江大學周琪領導的一個小組於 2016 年 3 月 3 日在《細胞幹細胞》雜誌上發表的研究。該實驗基本上提供了一種體外創造生殖細胞的配方。

研究人員表明，他們可以在培養皿中創造精子形成幹細胞；使用目前在 IVF 診所使用的技術，這些細胞可以注射到卵細胞中以創造可育的雄性小鼠。哈佛大學的戴利評價這一進展時說：“隨著 CRISPR 的加入，你就擁有了美麗新世界。”

當阿道司·赫胥黎在 1932 年想象他的美麗新世界時，故事在一個極權主義政權下展開，既沒有國界，也沒有當地法規。在今天的世界裡，任何一個地方的生殖系編輯都意味著所有地方的生殖系都被編輯了。“監管是針對特定國家的，但科學跨越國界，”哈佛法學院的科恩說。即使美國有禁止生殖系修飾的法律，你也必須建造比唐納德·特朗普提議的更高的牆，才能使美國生殖系免受最終湧入的修飾 DNA 的影響。

“如果你展望 100 年後的世界，如果任何人在任何地方這樣做，那就是最終結局，”科恩說。“隨著時間的推移，這些人會交配並生育後代，並且會跨越國界並進入我們的海岸。如果安全性和有效性得到解決，那麼不可避免地會有人們在世界各地走動，他們會生育，並且他們最終會來到這個國家，這些改變將進入美國基因庫。”

當我要結束對奧維格的訪問時，他瞥了一眼辦公桌上的電腦。一位記者傳送了一封電子郵件，尋求對另一項接近紅線的實驗發表評論：中國的一個小組剛剛報告了他們嘗試編輯人類胚胎（不可存活）以抵抗 HIV 感染的嘗試。“最終我們將學會一種承認我們已經在那裡的詞彙，”奧維格說。“但我覺得我們已經到了那裡。”