凱爾·奧爾維格一直渴望做一個實驗，用他的話說，這個實驗會“惹惱人們”。奧爾維格是匹茲堡大學的教授，是精子細胞複雜生物學方面的專家，特別是位於男性睪丸中的特殊“幹”細胞如何產生精子。然而，有時，基因缺陷會阻止這些幹細胞完成這個過程，從而導致男性不育。奧爾維格計劃進行的實驗是使用基因編輯技術來修復精子形成幹細胞中的這種缺陷，然後將它們移植回不育小鼠體內，從而證明一種潛在的男性不育症治療方法。
這聽起來很簡單，而且，根據奧爾維格的說法，嘗試起來也相對簡單——事實上，他已經將精子形成幹細胞移植到小鼠體內 20 年了。然而，其後果可能是重大的。奧爾維格正在考慮的那種實驗，如果成功，將把社會推到當代生物學中最亮的紅線：以一種能夠傳遞給後代的方式改變人類物種的遺傳文字。
如果被證明是安全、有效且符合倫理道德的，種系修飾將賦予科學家前所未有的權力——例如，將疾病易感性從我們物種的 DNA 中編輯出去的權力，但也包括操縱人類遺傳和“改善”物種的權力，這一目標令人黑暗地回想起 20 世紀早期優生學運動，該運動在納粹德國達到了頂峰。
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奧爾維格是一位肩膀寬闊、頭髮茬茬的俄勒岡人，他看起來溫和而堅定，他無意跨越倫理界限。但他有點像一個煽動者。透過證明在小鼠身上可以透過少量的基因改造來治癒不育症，他希望引發更廣泛的認識，即編輯人類基因並非像某些人認為的那樣是一項抽象的、長期的技術挑戰，而是一個近期可能實現的、具有實際醫療後果的可能性。這就是為什麼奧爾維格最近告訴一位同事，“我們乾脆做了這件事，惹惱一些人。讓他們看到這是可能的，這樣就沒人會說這是不可能的。並讓人們開始談論它。”
種系修飾問題在過去兩年中變得非常緊迫，這歸因於一種強大的基因編輯工具 CRISPR/Cas9，它使科學家能夠以前所未有的精確度和易用性來改變任何生物體（包括潛在的人類）的 DNA。2015 年 4 月，中國研究人員報告了首次嘗試編輯人類胚胎基因。標題——《自然》雜誌上的“胚胎編輯引發史詩般的辯論”；《科學》雜誌上的“優生學潛伏在 CRISPR 的陰影下”——預示著廣泛的社會不安。在媒體報道的警示性簡寫中，基因編輯的可能性引發了對“定製嬰兒”和“基因增強”的擔憂。
然而，不起眼的精子細胞是一個爭議較小的目標。雖然編輯胚胎中的基因仍然是一項巨大的挑戰，但許多專家認為，在胚胎上游，在合併形成受精卵的性細胞中進行種系修飾更容易，也可能更安全。然而，一旦你修改了這些細胞，你基本上就是在修改人類基因組，因為這些變化永久地銘刻在它們創造的胚胎的遺傳文字中。奧爾維格是少數擁有基因改造和移植精原幹細胞（睪丸細胞，大量產生精子）經驗的生物學家之一。
生殖醫學領域在將技術創新直接推向臨床方面有著良好的記錄。不孕不育也是一項大生意。如果奧爾維格在動物身上證明簡單的基因修復是可能的，那麼對於成千上萬無法制造自己精子的男性來說，這將是一個誘人的手術，他們目前的選擇有限，對於體外受精 (IVF) 行業來說也是如此，該行業去年在美國的業務額估計為 20 億美元（全球可能高達 10 倍）。
在進行任何治療之前，必須證明它是有效的並且不會造成不應有的傷害。科學家們在考慮創造一個具有編輯基因的人類之前，需要這樣的證明。然而，動物版本的這些實驗已經在進行中，紅線可能很快就會被跨越。這可能發生在中國，那裡的研究人員已經邁出了編輯人類（儘管是非活體的）胚胎的第一步。這可能發生在英國，英國政府已將一種稱為線粒體替代療法的種系修飾形式合法化，並在今年二月批准了對人類胚胎進行的基因編輯實驗。並且它可能發生在任何地方的 IVF 診所，建立在奧爾維格等實驗室開發的配方基礎上。
“這不是理論上的，”奧爾維格說。“小鼠就在這裡，人類也不遠了。一切都已就緒。”
保持冷靜並繼續前進
目前關於種系修飾的辯論可能會讓人感到熟悉，但它踏入了全新的領域。早在 1970 年代初期，當生物學家發現他們可以使用從細菌中提取的酶粗略地切割和貼上 DNA 時，科學家們開始獲得普羅米修斯般的能力來改寫遺傳語言，這種技術稱為重組 DNA。這一進展引起了人們對危險的基因工程微生物逃離實驗室的不安，促使 1974 年自願（且前所未有地）暫停重組 DNA 研究，並在 1975 年在加利福尼亞州阿西洛馬會議上召開了具有歷史意義的科學家會議。包括當時在麻省理工學院的大衛·巴爾的摩在內的著名分子生物學家，就這項新技術的安全性進行了辯論，最終制定了管理該研究的聯邦指南。《滾石》雜誌上邁克爾·羅傑斯發表了一篇內容豐富的文章“潘多拉魔盒大會”，正確地將阿西洛馬會議視為一個文化分水嶺時刻，並且在指南到位時，生物技術已成為 20 世紀最具變革性的行業之一。
儘管社會對科學界 1974 年決定暫停研究的飛速發展表示讚賞，但許多科學家認為這是對假設的安全問題的過度反應。DNA 雙螺旋結構的共同發現者詹姆斯·D·沃森稱之為“毫無意義的歇斯底里”。
自阿西洛馬以來，有爭議的生物學經常在公眾場合引起轟動，引發大型會議，並伴隨著嘈雜的背景噪音。當國家科學院在 1977 年辯論重組 DNA 時，反對基因工程的抗議者展開了一條橫幅，上面引用了阿道夫·希特勒的話：“我們將創造完美種族。” 2001 年關於人類克隆的會議變成了一場媒體鬧劇。特立獨行的 IVF 醫生髮誓要克隆人類嬰兒。電視攝製組到處跟蹤那些想成為克隆者的人（包括洗手間）。《連線》雜誌在 2001 年的封面上宣稱：“有人將在未來 12 個月內克隆人類。”
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插圖作者：Jen Christiansen
這一次，科學家們普遍感到不安，但他們也擔心另一次自我強加的暫停可能會阻礙進展。結果呢？又一次會議。去年 12 月，國家科學院和國家醫學院在華盛頓特區共同主辦了一次國際“峰會”（與英國皇家學會和中國科學院合作）。巴爾的摩承認，由於第一代基因工程工具的笨拙和低效，改變人類遺傳仍然是“不可思議的”。“然而，多年來，不可思議的事情變得可以想象了，”他說，“今天我們感覺到我們即將能夠改變人類遺傳。” 巴爾的摩繼續說道，最重要的問題是，“作為一個社會，我們希望如何（如果可以的話）使用這種能力？”
對於像我一樣參加了為期三天的會議的任何人來說，答案似乎是：我們不確定，但我們有足夠的時間來仔細考慮。包括布羅德研究所（麻省理工學院和哈佛大學）基因組科學家埃裡克·蘭德在內的許多演講，都強調了技術障礙以及近期人類種系修飾缺乏令人信服的醫療需求。“在我們對人類基因庫進行永久性改變之前，這可能、可能、可能是一個好主意，”蘭德警告說，“我們應該採取相當大的謹慎態度。”
組織者巧妙地避開了類似阿西洛馬的暫停。巴爾的摩宣讀了會議組織者精心措辭的宣告，承認目前在臨床上追求人類種系編輯是“不負責任的”。在峰會閉幕時，他繼續解釋說，組織者有意避免呼籲禁止或暫停。“這兩個詞我們都不想用，”他說。“這兩個詞我們都沒有用。” 基礎研究可以而且應該不受阻礙地進行，但公眾無需擔心迫在眉睫的發展：人類種系編輯的應用是不切實際的、不必要的、不明智的，當然也不是迫在眉睫的。
並非科學界的每個人都這樣認為。華盛頓會議的組織者將問題定義為“何時，如果可以的話”。但是，當您詢問種系編輯的前景時，生物學傢俬下談話時經常出現一個不同的詞。那個詞是“不可避免”。
時間表
哈佛醫學院的生物學家喬治·丘奇認為，一些科學家將國家科學院會議視為“加強現狀”的努力。“他們基本上是想讓公眾冷靜下來，”他說。“那是他們的目標。無論我們說什麼，那都將是目標。我不想煽動[公眾]，我也不想讓他們冷靜下來。我希望他們對事態發展有一個準確的看法。” 丘奇說，公眾現在需要開始思考基因編輯人類基因組的問題，因為科學已經觸及了紅線。
儘管國際上制定了大量監管人類胚胎研究的規定，但丘奇和其他人認為，在試管中創造基因編輯的性細胞（技術術語是“體外配子發生”，或 IVG）近年來取得了巨大進步，但並未引起同樣的公眾關注，或引發與胚胎基因編輯相同的倫理不安。
“就技術而言，這已經準備就緒了，”哈佛法學院的生物倫理學家 I. 格倫·科恩說。“體外配子發生比任何其他方法都更接近目標。” 卡爾加里大學生殖生物學專家 Ina Dobrinski 也補充道，她在豬等大型動物的基因編輯方面工作，“理論上，我們可以做到。實際上[來說]，沒有人甚至觸及它，因為倫理問題。”
如果人類種系編輯是不可避免的，儘管存在倫理方面的擔憂（並且在許多國家確實有法律禁止），那麼它會如何發生呢？生物學家之間的猜測已經成為一種客廳遊戲，但我求助於未來學家丘奇，讓他列出一個合理的方案。他很樂意效勞。
丘奇認為，種系盧比孔河將被跨越，因為精子似乎不像胚胎甚至卵細胞那樣引起相同的倫理激情。（生物倫理學家科恩同意：“人們不相信手淫是種族滅絕。”）他還認為，基因療法，而不是 CRISPR 本身，將為這一重大轉變奠定基礎，因為它已被接受：美國食品和藥物管理局已允許對體細胞（非種系細胞）進行許多基因療法試驗。“基因療法已經在幼兒身上發生，並且將在越來越小的兒童身上發生，”丘奇說。
例如，在去年秋天一個備受關注的案例中，英國研究人員使用基因編輯技術來改變一名與白血病作鬥爭的嬰兒的免疫細胞。丘奇認為，向種系基因療法的飛躍不會發生在人類胚胎中，而會發生在人體內最普通、最豐富且可消耗的細胞中：精子。他認為，基因編輯精子將使夫婦免於因植入前篩查顯示攜帶預測某些破壞性單基因疾病的變異而銷燬 IVF 胚胎的痛苦。“可能美國已經有一半的人口覺得他們不贊成殺死胚胎，但我認為人們會贊成基因改造精子，”他觀察到。“沒有胚胎死亡。”
丘奇補充說，兩個明顯的靶點是單基因疾病（如泰-薩克斯病）和不孕不育。“你也可以在人類精原幹細胞中進行，”他說，指的是男性睪丸中每天產生數百萬個無意識、橫衝直撞的精子細胞的特殊成人幹細胞。“人們真的不在乎精原細胞。大多數人甚至不知道如何發音。所以他們會讓你擺弄它們，對吧？” 丘奇繼續說道。“你將能夠做各種各樣的事情來證明它們在功能上是正常的——你已經取出了不能游泳的精子，並且現在你已經取出它們的幹細胞並製造出可以游泳的精子。你可以在實驗室中測試這一點，而無需涉及任何卵子。然後在生育診所，父親會說，‘嘿，這些精子很棒。讓我們試試它們，看看它們真正能做什麼。’ 我不知道誰會阻止他們這樣做。”
至於時間表，丘奇說，“我認為很快就會出現涉及基因療法的多種臨床不孕不育解決方案。”
有多快？
“未來幾年，”他說。“這將很難抗拒。”
在國家科學院會議上，奧爾維格播放了一張幻燈片，上面寫著：“種系基因療法在今天技術上是可行的。” 據奧爾維格說，會後，一位規劃委員會成員悄悄走到後臺對他說，“種系基因療法將會發生，我保證。” 這種觀點從未出現在最終的會議公報中。但這激勵了奧爾維格。
“雖然這可能是我想偷偷摸摸做的事情，但現在就像是，‘加油，夥計！’ 讓我開始工作，向你證明我可以做到。”
當然，是在動物身上。
在斜坡上輕輕一推
在奧爾維格辦公室的走廊盡頭，有一組房間，裡面飼養著數百隻小鼠。你必須穿上手術服、靴套和口罩才能進入——不是因為你可能會從小鼠身上感染什麼，而是因為它們可能會從你身上感染什麼。許多籠子裡裝著所謂的裸鼠——粉紅色、皺巴巴的小齧齒動物，看起來像長著眼睛和腳的陰囊。之所以說它們是裸鼠，是因為它們是經過培育的，免疫系統受損，可以容納來自其他物種的細胞移植——例如，攜帶突變的人類精原幹細胞——以便研究人員更好地瞭解男性不育症的生物學。
正如丘奇所說，“一切都將首先在動物身上完成”，那麼人類種系修飾之路就貫穿這些房間。CRISPR 使這項任務更加高效（“這太他媽容易了！”奧爾維格說），但科學家們已經能夠改變精子製造細胞的基因超過二十年了，最早可以追溯到 1994 年，當時賓夕法尼亞大學生物學家拉爾夫·布林斯特（奧爾維格的導師）在小鼠身上進行了開創性的實驗。
男性不育症有很多原因，包括阻塞性“管道”問題、精子產生過程中令人難以置信的複雜故障以及精子功能低下。但在許多情況下，男性根本無法制造精子；這種情況被稱為非梗阻性無精子症，據奧爾維格稱，美國約有 35 萬男性患有這種疾病。一些基因與精子產生失敗有關，包括tex11和sohlh1，這些病例構成了奧爾維格渴望進行的實驗的背景。
奧爾維格想做的是取出不育小鼠，它們具有這些基因之一的功能失調版本，從它們的睪丸中取出精子形成幹細胞，並使用新的基因編輯技術糾正這些細胞中的缺陷。一旦改變後的幹細胞在試管中生長到足夠的數量，並篩選出完全正確的改變，就可以將它們移植回動物的睪丸中。至少在動物實驗中，無需任何花哨的分子測試——如果基因編輯成功，奧爾維格將在幾個月內知道，因為不育雄性將明確地證明它們成為父親的能力。
“我們已經在幾乎所有物種中移植幹細胞 25 年了——小鼠、大鼠、倉鼠、綿羊、山羊、豬、狗和猴子，”奧爾維格說。“這是一個相當廣泛的進化範圍，在這段時間裡，在所有這些動物中，據我們所知，沒有發生任何不好的事情。” 這就是為什麼奧爾維格樂觀地認為他可以證明編輯小鼠幹細胞的基因可以逆轉不育症。
這可能看起來像一個無害的動物實驗，但編輯精子形成幹細胞就是永久性地修改種系，因為由此產生的精子細胞會將修正傳遞給下一代。一種潛在的男性不育症治療方法將跨越紅線。儘管奧爾維格沒有計劃在他的匹茲堡實驗室進行明顯的人類後續研究，但在小鼠和靈長類動物身上進行的成功的臨床前演示將為私營部門的嘗試提供動力——丘奇認為最終步驟將在那裡展開。“精子編輯工作將由私人資助，”他說，“就像其他療法一樣。”
當然，開發這種臨床治療方法將面臨技術障礙。首先，科學家們必須找到一種方法來維持人類精原幹細胞足夠長的時間，以便選擇合適的幹細胞進行移植——這仍然不是一項容易的任務。但是，與動態且快速變化的胚胎相比，這些男性幹細胞的目標移動性要小得多。例如，在中國研究人員嘗試使用 CRISPR 編輯胚胎基因時，他們報告了“不良突變”和“嵌合體現象”，這意味著胚胎中的某些細胞顯示編輯成功，而另一些細胞則沒有。此外，可以在產生胚胎之前篩選基因編輯的幹細胞的 DNA。
這就是奧爾維格潛在的小鼠實驗在政治上如此不方便的原因。由於國會在 1990 年代頒佈的禁令，美國國立衛生研究院不能資助任何涉及破壞人類胚胎的研究。人類版本的奧爾維格提出的小鼠實驗可能會避開這項禁令，但它可能會受到眾議院在基因編輯峰會後兩週提出的新障礙的限制。在 2015 年的 2009 頁綜合支出法案中，國會插入了兩句話，禁止 FDA 考慮任何依賴使用基因編輯胚胎的醫療干預；措辭沒有明確禁止編輯生殖細胞，但斯坦福大學法學教授亨利·格里利認為，“FDA 會認為這些精子不僅僅是經過最少程度操作的人類細胞，因此需要 FDA 批准作為藥物或生物製品。” 他認為，監管方面可能會使丘奇的時間表延長十年或二十年。
這並不意味著奧爾維格的小鼠實驗是非法的——只是在通往種系修飾的滑坡上輕輕一推。跨越紅線的步驟可能發生在私人 IVF 診所，這些診所在推動新的人工輔助生殖技術方面有著悠久（且有汙點的）歷史。“這是一項如此容易應用的技術，只需要一個有點膽量的人與 IVF 診所的某人走到一起，然後，你知道，試一試，”波士頓兒童醫院的幹細胞生物學家喬治·戴利說。“這正在到來，人們需要開始考慮它，”他指出。“這是一項可能具有顛覆性的生殖技術。”
除非公眾和政治界對種系修飾的看法變得更加包容，否則這種情況可能不會在美國發生，但奧爾維格正在悄悄地為那一天做準備。“我們將在幕後努力工作，”他說，“直到世界觀改變。”
跨越國界
關於種系編輯的“世界觀”是複雜且矛盾的。最近發表在《新英格蘭醫學雜誌》上的一項對 17 項民意調查的分析顯示，大多數美國人不喜歡在胚胎或生殖細胞中編輯基因的想法。然而，矛盾的是，大多數人支援在成人中進行基因編輯，“旨在防止自己的孩子遺傳某些疾病”。（該研究的主要作者羅伯特·J·布倫頓表示，成人方面的任何對下一代有利的干預，包括生殖細胞，都將獲得“相當大的公眾支援”。）此外，《新英格蘭醫學雜誌》的研究還指出，許多民意調查提出的問題使用的語言“可能在科學上不夠精確”。換句話說，儘管國家科學院會議去年 12 月休會時承諾繼續就種系編輯進行公眾對話，但尚不清楚公眾是否理解對話的條款。當公共論壇努力尋找有效的詞彙時，科學卻在向前飛奔。
去年春天，當我們在他的辦公室交談時，奧爾維格指著他桌子上的一篇科學重印本點點頭。“我真的，真的很喜歡這篇論文，”他說。他指的是中國科學院周琪領導的一個小組今年 2 月在《細胞幹細胞》雜誌上發表的研究。該實驗基本上提供了一個體外創造生殖細胞的配方。
研究人員表明，他們可以在培養皿中創造精子形成幹細胞；使用目前在 IVF 診所使用的技術，可以將這些細胞注射到卵細胞中以創造可育的雄性小鼠。哈佛大學的戴利這樣評價這一進展：“隨著 CRISPR 的加入，你就擁有了美麗新世界。”
當奧爾德斯·赫胥黎在 1932 年想象他的美麗新世界時，故事在一個極權主義政權下展開，既沒有國界，也沒有地方規章。在當今世界，在任何一個地方進行種系編輯都意味著種系在所有地方都被編輯。“監管是特定於國家的，但科學跨越國界，”哈佛法學院的科恩說。即使美國有法律禁止種系修飾，你也必須建造比唐納德·特朗普提議的牆更高的牆，才能使美國種系免受最終湧入的修飾 DNA 的影響。
“如果你展望 100 年後的世界，如果任何人在任何地方做這件事，那就是最終結局，”科恩說。“隨著時間的推移，這些人將交配並生育後代，並將跨越國界並進入我們的海岸。如果安全性和有效性得到解決，那麼不可避免地，你將會看到世界各地都有人在走動，他們將會生育，並且他們最終會來到這個國家，而這些變化將進入美國基因庫。”
當我結束對奧爾維格的訪問時，他瞥了一眼他桌子上的電腦。一位記者傳送了一封電子郵件，尋求對另一項靠近紅線的實驗發表評論：中國的一個小組剛剛報告了他們編輯人類胚胎（非活體）以抵抗 HIV 感染的嘗試。“最終我們會學會一種承認我們已經在那裡的詞彙，”奧爾維格說。“但我覺得我們已經在那兒了。