當我的妻子伊麗莎白懷孕時，她做了一次常規超聲波檢查，我被影像震驚了。 嬰兒的耳朵、他小小的嘴唇、眼睛的晶狀體，甚至他心臟中羽毛狀、顫動的瓣膜，都像達芬奇畫作中的肌肉和肌腱一樣清晰。 在他出生前幾個月，我們已經開始為他像誰而爭吵。 但在大多數情況下，我們都鬆了一口氣； 一切似乎都很好。
伊麗莎白當時 40 歲，我們知道年長母親的孩子可能會出現各種問題。 我們擔心唐氏綜合徵，這種疾病在年長女性的後代中更為常見。 伊麗莎白做了檢查以排除唐氏綜合徵和其他一些遺傳異常。 這並不能保證嬰兒會沒事，但結果讓我們感到安心。
亨利出生後的第二天，當我們仍在從深夜剖腹產的疲憊中恢復過來時，我們在醫院的電視上看到了一部分關於年長父親的孩子患自閉症風險增加的報道。 在那之前，我們一直只考慮伊麗莎白的年齡——而不是我的年齡。 我們不知道我的年齡可能是我們寶寶健康的一個重要因素。
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當我們回到家後，我查閱了這項研究。 研究人員分析了以色列的醫療記錄，在以色列，所有年輕男性和大多數女性都必須向徵兵委員會報告，接受強制性的醫療、智力和精神病學篩查。 他們發現，與父親年齡小於 30 歲的孩子相比，父親年齡在 40 歲或以上的孩子患自閉症的風險增加了近六倍。 父親年齡超過 50 歲的孩子（包括我）患自閉症的風險增加了九倍。
研究人員表示，他們所謂的“父親年齡偏大”也與出生缺陷、唇顎裂、腦積水、侏儒症、流產和“智力下降”的風險增加有關。
作為一名有精神疾病家族史的人，最讓我感到恐懼的是，年長的父親也與患精神分裂症的風險增加有關。 父親的年齡每增加一年，風險就會增加。 40 歲父親的孩子患精神分裂症的機率為 2%，是父親年齡小於 30 歲的孩子的兩倍。 40 歲男性生育患有精神分裂症孩子的風險與 40 歲女性生育患有唐氏綜合徵孩子的風險相同。
我們大約兩年後才會知道亨利是否患有自閉症。 而且由於精神分裂症通常要到 20 歲出頭才會出現，因此我們還需要等待數十年才能知道亨利是否受到影響。
年齡增長
美國疾病控制與預防中心下屬的國家健康統計中心收集的資料顯示，在美國，40 至 49 歲男性生育孩子的數量在 1980 年至 2004 年間幾乎增加了兩倍，從 120,702 人增加到 328,465 人。 這種增長很大程度上是由於總人口的增加。 但在過去的一代人中，老年父親的數量增加幅度超過了人口增長的幅度。 40 多歲男性的生育率（考慮到人口增長的數字）自 1980 年以來上升了 40%，而 30 歲以下男性的生育率卻下降了 21%。
一個世紀前，德國斯圖加特一位異常敏銳和勤奮的私人診所醫生首次暗示了父親的年齡可能會影響孩子健康的想法。 威廉·溫伯格是一位孤獨者，他將大部分時間用於照顧窮人，包括在他 40 年的職業生涯中接生了 3,500 名嬰兒。 他還設法發表了 160 篇科學論文，而沒有同事、學生或資助的幫助。 他的論文是用德語寫的，最初並沒有引起太多關注； 大多數遺傳學家都說英語。 多年以後，溫伯格的一些論文才被認為是里程碑。
其中一篇是 1912 年的一項研究，指出一種稱為軟骨發育不全的侏儒症在家庭中最後出生的孩子中比在第一個出生的孩子中更常見。 溫伯格不知道為什麼會這樣，但他推測這可能與父母的年齡有關，父母在最後一個孩子出生時顯然年紀較大。 溫伯格具有先見之明的觀察結果在幾十年後得到了證實，當時研究表明他只對了一半：侏儒症的風險隨著父親年齡的增長而增加，但與母親無關。
自那時以來，大約 20 種遺傳疾病與父親年齡有關，包括早衰症（一種快速衰老的疾病）和馬凡綜合徵（一種以手臂、腿、手指和腳趾非常長以及危及生命的心臟缺陷為特徵的疾病）。 最近的研究將父親的年齡與他們孩子的前列腺癌和其他癌症聯絡起來。 2008 年 9 月，研究人員將年長的父親與他們孩子患雙相情感障礙的風險增加聯絡起來。
卵子與精子
紐約大學朗格尼醫學中心的精神病學教授多洛雷斯·馬拉皮納在大學時，她的妹妹艾琳（比她小兩歲）開始做出一些家人無法解釋的行為。 馬拉皮納回憶說，起初，艾琳看起來像是經歷了青春期的常見問題。 然而，艾琳的行為變得越來越難以忽視，她很快被診斷出患有精神分裂症。
那是 1970 年代初期，當時許多精神病學家認為精神分裂症是由一位專橫跋扈、拒絕孩子的母親造成的。 此外，艾琳的醫生說，沒有治療方法。 由誘發精神分裂症的母親造成的損害是無法彌補的。
在艾琳病情惡化的同時，馬拉皮納獲得了動物學碩士學位，並在一家制藥公司找到了一份工作，在那裡她逐漸開始研究可能改變大腦化學物質的物質。 她工作了一段時間後，才將此事與她的妹妹聯絡起來。 “我當時在實驗室裡研究可能與精神病有關的分子，”她說。 “我的妹妹患有非常嚴重的精神病。” 當時，研究人員開始為精神分裂症建立生物學基礎，最終將推翻所謂的“精神分裂症母親”理論。 馬拉皮納辭去了工作，進入醫學院，成為一名精神病學家，並將她的研究重點放在精神分裂症上。
當精神分裂症被重新定義為一種生物疾病時，大多數研究人員仍然認為母親是該疾病的根源。 女性的卵子會隨著年齡的增長而老化，因此似乎有理由得出結論，即卵子會隨著時間的推移而退化，從而導致她的後代出現更多問題。 精子一直在新鮮地製造出來。
然而，生物學的工作方式並非完全如此。 由於精子不斷被製造出來，遺傳複製也在不斷進行。 遺傳學家認為，正是這種持續不斷的複製和再複製導致了導致侏儒症、馬凡綜合徵和其他遺傳疾病的遺傳錯誤。 馬拉皮納決定探索精子中的遺傳錯誤是否至少在一定程度上是導致精神分裂症的原因。 這是一條不受歡迎的研究路線。 沒有人擔心父親，因為每個人都認為母親是孩子大多數問題的根源。 但馬拉皮納和其他人開始以不同的方式思考這個問題。
精神分裂症和自閉症
後來，在哥倫比亞大學做住院醫師期間，馬拉皮納瞭解到以色列有一個獨特的研究機會。 在 1960 年代和 1970 年代，耶路撒冷及其周邊地區的所有出生記錄都與嬰兒家庭的資訊（包括父母的年齡）一起記錄在案。 而且所有這些孩子在成年後都接受了一系列醫學測試，這是以色列兵役的強制性要求。 由於這些記錄涵蓋了整個人口，因此資料不受偏差的影響，如果研究人員只關注大學畢業生或只關注去看醫生的人，則可能會出現偏差。
馬拉皮納利用以色列小組首先研究了年長父親的孩子患精神分裂症的風險，然後研究了患自閉症的風險。 然後，她將大約 90,000 名兒童的出生和家庭資訊與他們的軍事體檢記錄中已患上精神分裂症的資訊相關聯。 2001 年，馬拉皮納和她的同事報告說，父親的年齡與患精神分裂症的風險密切相關，正如她所懷疑的那樣。
這是第一個將散發性精神分裂症病例與父親年齡聯絡起來的大規模研究，但很少有研究人員相信它。 “我們絕對相信這是真的，但其他人並不這麼認為，”馬拉皮納說。 “每個人都認為等待生育孩子的男人一定與眾不同。” 也就是說，也許這些年長的父親自己就帶有一些精神分裂症的因素——不足以被識別為疾病，但足以讓他們花更長的時間安頓下來、結婚和生育孩子。
其他小組試圖使用不同的人群重複這項研究。 在所有這些研究中，研究人員仔細研究了年長的父親是否有某些與年齡無關的因素會增加他們孩子患精神分裂症的風險。 當他們這樣做時，與年齡的聯絡變得更加清晰。 “這一結果至少被重複了七次，”美國國家精神衛生研究所（資助了馬拉皮納的部分工作）精神分裂症研究專案負責人羅伯特·K·海因森說。 “我們談論的是來自斯堪的納維亞半島的樣本、美國的佇列、日本。 這不僅僅是與以色列公民或猶太背景人士有關的發現。”
馬拉皮納知道徵兵體檢會識別出患有自閉症的年輕人，她意識到也可以對此進行研究，看看它是否與父親的年齡有關。 她的合作者之一、西奈山醫學院和倫敦國王學院精神病學研究所的神經心理學家亞伯拉罕·雷chenberg說：“自閉症和精神分裂症之間存在相似之處——它們都具有非常嚴重的社交缺陷。” “有一些理由認為可能涉及類似的風險因素。” 2006 年，他們和他們的同事發表了一份報告，表明 40 歲或以上男性的孩子患自閉症或相關疾病的可能性是 30 歲以下男性孩子的近六倍。
在年輕父親的孩子中，自閉症和相關疾病（稱為自閉症譜系障礙）的發生率為萬分之六，而在年長父親的孩子中，發生率為萬分之三十二。 （這更接近五倍的風險，但統計調整表明，在年長父親的後代中，風險實際上高出約六倍。）在 50 歲以上父親的孩子中，風險為萬分之五十二。
那是我兒子亨利出生後的第二天聽到的研究。
雷chenberg將這些結果解釋為非常可靠的發現：“在流行病學中，你要尋找 2 的優勢比。 任何高於這個值的，你都會很高興。 當你的優勢比超過 5 時，你會感到興奮。” 該研究不能完全排除年長母親的某些影響，但“我們非常有信心，無論母親的年齡如何，父親年齡的風險都存在，”他說。
在進行這些研究時，馬拉皮納詢問了哥倫比亞大學的精神病學家和神經科學家傑伊·金裡奇（他研究小鼠）是否可以在年長雄性小鼠的後代中尋找相同的效應。
金裡奇無法詢問他的小鼠是否患有妄想症或聽到聲音。 但他可以給它們做一些患有精神分裂症的人難以透過的測試。 在其中一項測試中，他觀察了小鼠在聽到巨響時受到驚嚇的反應。 小鼠和人一樣——當它們聽到巨響時，它們會跳起來。 而且還有更多的相似之處：當小鼠或人在受到驚嚇之前聽到一聲柔和的聲音時，它們就不會跳得那麼厲害。 這被稱為預脈衝抑制； 柔和的脈衝抑制了對更大聲音的反應。 “這在許多神經精神疾病中是不正常的，包括精神分裂症、自閉症、強迫症和其他一些疾病，”金裡奇說。 他發現，在年長父親的小鼠中，這種反應是不正常的。
結果非常驚人，以至於金裡奇認為好得難以置信。 他和一位博士後研究員瑪麗亞·米萊基奇收集了 100 只年輕父親後代和另外 100 只年長父親後代的資料，然後才認定結果是正確的。
缺少機制？
並非所有人都同意馬拉皮納的結果意味著什麼。 例如，美國國家精神衛生研究所的精神病學家和精神分裂症專家丹尼爾·R·溫伯格接受這些發現——年長父親的孩子患精神分裂症的機率更高。 但他不同意馬拉皮納的觀點，即這可能是導致精神分裂症的最重要原因之一。 他說，原因是研究人員對哪些基因共同導致精神分裂症知之甚少：“這是一個開創性的觀察，但與許多開創性的觀察一樣，它沒有確定機制。” 溫伯格想知道這究竟是如何發生的，然後才能說出這意味著什麼。
馬拉皮納對這種機制進行了很多思考。 隨著男性年齡的增長，他們的精子會發生什麼變化，從而導致他們的後代出現這些風險增加？ 第一個想法是經典的基因突變——DNA 中的一個錯別字、一個口吃或程式碼的其他一些混亂。
然而，還有另一種可能性。 我們熟悉的遺傳密碼在 DNA 本身中表達。 但還有第二個遺傳密碼，它與 DNA 中嵌入的密碼分開。 為了將其與遺傳密碼區分開來，它被稱為“表觀遺傳”資訊。 它就像印在基因外部的條形碼。 條形碼中的資訊可以開啟或關閉基因——有時是不恰當地。 如果它開啟或關閉了錯誤的基因，那麼它對健康和疾病的影響與 DNA 本身的變化一樣肯定。
馬拉皮納尚未證明這一點，但她懷疑，隨著男性年齡的增長，他們在基因上印上這種程式碼的機制會出現缺陷。 這些印記缺陷可能會增加患精神分裂症、自閉症以及可能與父親年齡相關的其他一些疾病的風險。
不可能在人們的大腦中戳來戳去，看看那些患有精神分裂症的人是否表現出這種印記錯誤。 但這可以在金裡奇的小鼠身上完成。 他現在才剛剛開始檢查他的小鼠大腦組織中的印記，他打賭他會在那裡發現錯誤。 這正是可以解決溫伯格對導致年長父親的孩子患精神分裂症機率增加的機制的擔憂的那種研究。
這項研究可能代表著在理解精神分裂症和自閉症方面的一個重要進展。 美國國家精神衛生研究所的精神病學家兼主任托馬斯·R·因塞爾說：“這是我們將繼續追求和資助的工作，因為我們非常渴望解決遺傳學問題。” “這是一個非常有趣的觀察。” 透過堅持不懈和一些運氣，這項研究可能會帶來更好的治療方法，甚至有一天能治癒精神分裂症和自閉症。
一些研究人員擔心，這些新發現只是可能最終與年長父親有關的問題中的第一批。 芝加哥大學精神病學家埃利奧特·S·格肖恩說：“如果有一種我們知道與年長親生父親有關的常見疾病，我們可以有把握地假設還有更多疾病有待發現。”
格肖恩的預測已經成為現實。 2008 年 9 月，瑞典的研究人員與雷chenberg合作報告說，年長父親的孩子患雙相情感障礙的風險增加。 而且隨著父親年齡的增長，風險也在增加，這增強了人們對結果的信心。
範德比爾特大學精神病學家兼廣受認可的精神分裂症專家赫伯特·梅爾策認為，就目前而言，準父母可能需要重新考慮他們關於何時生育孩子的計劃。 他認為，年長父親的孩子面臨的風險最終將被認為與年長母親面臨的風險一樣值得關注。 他指出：“這將越來越成為社會問題。” “精神分裂症是一種可怕的疾病，任何可以減少它的措施都非常重要。”
梅爾策認為，女性在選擇生育孩子的伴侶時應該考慮男性的年齡。 而男性可能想考慮在年輕時儲存精子。 因為儘管在理解自閉症和精神分裂症方面取得了進展，但治療方法仍然有限且困難，治癒方法仍然難以捉摸。
至於亨利，這個決定已經做出了。 對我來說，問題是，如果我知道我現在所知道的，我會做出同樣的選擇嗎？ 儘管風險有所增加，但馬拉皮納說，“對於任何年齡段男性的任何一個孩子來說，絕對風險都非常小。”
我的回答：我不知道。
注：本文最初以標題“父親因素”印刷。