在佛羅里達州奧蘭多市舉行的 2015 年泌尿生殖系統癌症研討會上，與會者們面臨一個令人撓頭的難題。在腎癌的海報展示環節，馬薩諸塞州波士頓達納-法伯癌症研究所的一個團隊（由勞倫斯·阿爾比格斯領導，他現在在巴黎附近的古斯塔夫·魯西研究所工作）展示了他們對 4,657 名轉移性腎癌患者的研究結果。
根據他們的身體質量指數 (BMI)1，幾乎三分之二的人被歸類為超重或肥胖。這種分類是有道理的——人們普遍認為肥胖會增加患腎癌的風險。但研究人員發現了一些驚人的現象：患者的 BMI 越高，他們的生存時間就越長。
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這一反直覺的發現，為腎癌中的“肥胖悖論”增加了一個新的證據。在患有其他疾病的肥胖人群中也發現了類似的結果，包括心臟病、糖尿病甚至髖部骨折。加州大學歐文分校的腎臟專家卡米亞爾·卡蘭塔-扎德是最早報告這些令人困惑的結果的人之一。他將這種情況比作交錯了朋友。他說，這就像“那個把你引入監獄的傢伙，在監獄裡成了你的朋友”。
然而，這個觀點是有爭議的。事實上，在奧蘭多研討會的同一個環節，與會者也可以找到一張海報，聲稱要否定“肥胖悖論”。由波士頓布萊根婦女醫院和哈佛大學陳曾熙公共衛生學院的凱瑟琳·威爾遜領導的研究人員，梳理了兩項縱向研究的資料，以確定 575 名後來罹患腎癌的個體。這些人作為兩項長期流行病學研究的一部分，被追蹤了三十年或更長時間。當研究人員深入研究這些患者的病史並檢視他們的 BMI 軌跡時，他們發現肥胖參與者不僅更有可能罹患腎癌，而且更有可能死於腎癌。
“真正的問題是肥胖悖論是否是一種真實的生物學現象，”哈佛大學陳曾熙公共衛生學院的流行病學家馬丁·拉茹斯說，他沒有參與這項研究。他認為，令人困惑的結果更有可能僅僅是“不良分析策略的結果”。
確定肥胖悖論在腎癌中是否有效，對於治療和管理該疾病的臨床醫生至關重要。例如，胖人和瘦人會患上不同型別的腎癌嗎？治療是否應考慮體重？臨床醫生是否應該建議患上腎癌的超重人群不要節食？
紐約市紀念斯隆·凱特琳癌症中心的流行病學家海倫娜·弗伯格說：“由於肥胖症正達到流行病的程度，我們必須弄清楚這個悖論是怎麼回事。”
悖論的根源
在 1980 年代初期，法國的一個團隊發現，晚期腎病透析患者如果超重，則心血管併發症較少，生存時間更長。未來幾十年的研究證實了這一發現。2012 年，韓國研究人員發現，這種悖論也適用於腎癌。
最常見的腎癌型別是腎細胞癌。而這種疾病的最大風險因素是肥胖，在美國佔所有病例的 40%，在歐洲佔 30%。此外，全球腎癌的發病率一直在上升——1997 年至 2007 年間，美國每年增長 2.6%。在韓國，1999 年至 2007 年間，每年增長 6%。為了進一步研究肥胖在腎癌中的作用，韓國研究人員確定了 1994 年至 2008 年間接受手術切除腎腫瘤的 1,543 名患者。該團隊發現，與體重正常患者相比，肥胖腎癌患者死於腎細胞癌的風險降低了 53%2。
為了瞭解他們的發現是否與其他實驗室的結果相符，該團隊搜尋了文獻，並找到了來自歐洲、亞洲和美國的 15 項癌症特異性生存率研究。研究人員發現，BMI 最低組的患者 5 年生存率約為 76%，而 BMI 最高組的患者 5 年生存率接近 93%。
但這項研究純粹是觀察性的。“我們不知道確切的機制，”共同作者、首爾淑明女子大學的流行病學家李正恩說。
尋找機制
在世界的另一端，弗伯格和紀念斯隆·凱特琳癌症中心的腎臟專家阿里·哈基米也在他們的研究中遇到了“肥胖悖論”。但他們的團隊意識到，可以對分析進行進一步的提升。
在 2000 年代中期，美國國家癌症研究所和國家人類基因組研究所開始為癌症基因組圖譜繪製不同癌症的基因組圖譜。美國和加拿大的癌症研究所開始收集腫瘤的基因組資訊——紀念斯隆·凱特琳癌症中心就是其中之一。當癌症基因組圖譜研究網路報告其對透明細胞腎腫瘤的基因組分析時，約有四分之一的參與者（126 名患者）在紀念斯隆·凱特琳癌症中心接受了手術3。
弗伯格、哈基米及其同事提取了這 126 人的醫療資料，並計算了每位患者在手術前的 BMI4。他們想看看患者的 BMI 是否對腫瘤的基因表達有任何影響。結果確實如此。他們發現在肥胖人群中，基因 FASN 的表達較低。FASN 編碼脂肪酸合酶，該酶負責製造脂肪酸——一種重要的能量來源。基因表達的改變可能導致腎腫瘤生長速度減慢。
阿爾比格斯的研究團隊跟進了弗伯格和哈基米的工作，比較了體重正常和肥胖的轉移性腎癌患者的生存率。肥胖患者不僅生存結果更好，而且脂肪酸合酶的表達也較低。卡蘭塔-扎德說，紀念斯隆·凱特琳癌症中心的研究團隊透過解釋一種潛在的遺傳機制，“將這種悖論提升到了更高的理解水平”。
體脂的分佈
“肥胖悖論”懷疑論者（如拉茹斯）批評使用 BMI 作為肥胖的替代指標。因為肌肉比脂肪重，健美運動員可能與肥胖者的 BMI 相同。吸菸者通常較瘦，也經常被納入分析。而且 BMI 沒有考慮到導致肌肉萎縮的疾病，這可能會給肥胖的病人帶來正常的 BMI 值。已知患有癌症和肌肉減少症的人預後不良。
為了理解腎癌中的“肥胖悖論”，一些研究人員現在正專注於腎臟周圍的脂肪。除了提供保護外，人體器官周圍的脂肪也可能具有代謝功能。
路易斯安那州巴吞魯日佩寧頓生物醫學研究中心的代謝研究員史蒂文·海姆斯菲爾德說：“如果你剝離掉所有這些脂肪，腎臟很可能無法最佳地發揮功能。”
里斯本大學的分子腫瘤學家裡卡多·裡貝羅一直在研究各種器官周圍的脂肪，方法是觀察其分子特徵並使用 CT 掃描器等工具測量其厚度。“我們正在研究特定脂肪庫的相關性，”裡貝羅說。
儘管裡貝羅對腎臟脂肪的研究還太新，尚未取得成果，但他早期對前列腺癌的研究可能為腎癌“肥胖悖論”提供一些線索。已知身體中的脂肪，包括器官周圍的脂肪，有不同的顏色，從棕色到白色。嬰兒出生時主要以棕色脂肪為主；隨著人類年齡的增長，越來越多的棕色脂肪被白色脂肪取代。然而，運動似乎可以將白色脂肪轉化為米色脂肪——介於白色和棕色之間的中間地帶。
裡貝羅已經證明，前列腺周圍脂肪的顏色會影響前列腺癌的侵襲性5。分子分析和顯微鏡觀察顯示，癌變前列腺周圍的脂肪主要是白色的。當裡貝羅在實驗室研究不同色調的脂肪細胞和前列腺腫瘤細胞之間的相互作用時，他發現腫瘤在白色脂肪存在的情況下更具侵襲性。這表明脂肪沒有提供生存優勢——“肥胖悖論”在前列腺癌中不存在。
腎臟周圍的脂肪似乎保持更像棕色的狀態，而與體重無關。裡貝羅的團隊現在正在研究腎臟周圍脂肪的分子組成，特別是與腫瘤密切接觸的組織。它還在使用來自 200 多名腎癌患者的 CT 掃描，以檢視腎臟脂肪沉積物的厚度和密度是否比 BMI 更好地衡量肥胖程度。
裡貝羅說，現在要知道到底發生了什麼還為時過早。但他認為，腎臟周圍脂肪的顏色及其厚度都可能為肥胖似乎抑制腎腫瘤的原因提供一些見解。
方法論問題
但即使像裡貝羅這樣的研究人員找到了更精確的肥胖衡量方法，“肥胖悖論”的批評者也認為，在選擇患者進行此類研究的方式上存在更普遍的偏倚。
以紀念斯隆·凱特琳癌症中心的研究為例。當哈基米、弗伯格和同事開始研究腎癌中的“肥胖悖論”時，他們研究了他們的方法可能歪曲結果的所有方式。“我們的第一個問題是：‘這種現象是否可以透過其他潛在的混雜因素來解釋？’”哈基米說。
為了找出答案，研究人員運行了幾個變數。他們測量了腫瘤大小，發現體重正常和超重的人的腫瘤大小相似。他們還測量了白蛋白，它是營養狀況的替代指標，發現各組之間沒有差異。（低白蛋白可能表明一個人已經開始因疾病而消瘦。）在可能的情況下，他們詢問患者在手術前是否體重減輕。但這也沒有改變結果。
弗伯格說：“無論進行何種不同的調整，研究結果仍然存在。”
該研究缺少的一項資訊是患者多年來的體重軌跡——該研究僅包括在手術前幾周測得的單次體重測量值。但“肥胖悖論”的批評者認為，這種單次 BMI 測量值存在問題，尤其是在癌症方面。加拿大蒙特利爾麥吉爾大學最近完成博士學位的流行病學家海莉·巴納克說，與其他具有“肥胖悖論”的疾病（如糖尿病和心血管疾病）不同，癌症可能會在疾病的臨床症狀出現之前很久就引發意外的體重減輕。因此，在手術前不久測量一個人的 BMI，甚至詢問最近的體重減輕情況，可能會將以前肥胖的人與多年來 BMI 正常的人混為一談。更重要的是，長期的體重減輕可能是更具侵襲性的癌症的先兆。這可以解釋體重正常個體患腎癌的預後不良。
正是這種推理方式，使得威爾遜團隊提出的研究結果如此引人注目。在該研究中，研究人員可以訪問參與護士健康研究（始於 1976 年，旨在評估美國女性的健康狀況）以及相應的男性健康專業人員隨訪研究（始於 1986 年）的參與者的病史。參與者每兩年測量一次 BMI。從多年來看，肥胖對腎癌患者的好處消失了。
醫療建議
當研究人員試圖弄清楚到底發生了什麼時，醫生必須想辦法為確診為腎癌的人提供建議。“這直接關係到床邊，”海姆斯菲爾德說。“你應該告訴病人，‘不，現在不是節食的合適時機’嗎？”
大多數研究腎癌“肥胖悖論”的人認為，改變醫療指南以支援肥胖或體重增加，而不是減輕體重是誤導性的。肥胖在確診後不會突然變得有益。
相反，巴納克和弗伯格都認為，胖人和瘦人之間差異的合理解釋是他們患上了不同亞型的腎癌。儘管超重可能導致肥胖（或以前肥胖）的人患上腎癌，但對於體重正常的人來說，可能是其他因素，如環境因素或遺傳傾向，是導致癌症的罪魁禍首。不知何故，那種“瘦人”癌症更具侵襲性。
巴納克說：“肥胖似乎具有保護作用”，但這是一種錯覺。她說，更可能的是，來自其他原因的疾病變異體要糟糕得多。
弗伯格希望有一天能夠使用個人的 BMI——或其他更合適的肥胖替代指標——來開發針對個人癌症亞型的治療方法，並提供更好的預後。“我的同事和我正在進行研究，以瞭解我們是否可以更好地瞭解不同體型的人所患腎癌的型別，”弗伯格說。
夢之隊
調查腎癌“肥胖悖論”的各方參與者並沒有加劇競爭，而是在競爭激烈的科學研究領域做了一些不尋常的事情：他們決定合作。
布萊根婦女醫院的泌尿科醫生馬克·普雷斯頓說：“我們共同努力更有意義。”
計劃是讓紀念斯隆·凱特琳癌症中心團隊評估威爾遜、普雷斯頓及其同事使用的兩個縱向佇列中切除的腫瘤的基因譜。各個小組還將透過評估 BMI 和腰圍（肥胖的更好替代指標，健美運動員很少有大肚子）來解決體重測量中的缺陷。
普雷斯頓說：“現在我們似乎得到了兩個截然相反的答案。”“我認為兩者可能都有道理。”
本文最初作為《自然展望：腎癌》的一部分發表，《自然》增刊。本展望由 Eisai Inc. 贊助。《自然展望》的所有內容在編輯上獨立於贊助商，除非明確標記為宣傳內容。