2008年初夏，威爾士卡迪夫大學的蒂莫西·沃爾什收到了一封來自克里斯蒂安·吉斯克的電子郵件，吉斯克是他認識的一位醫生，在瑞典卡羅林斯卡研究所任教。吉斯克一直在治療一位59歲的男性患者，這位患者於去年一月在斯德哥爾摩以北約100英里的小城厄勒布魯住院。這位男士患糖尿病多年，多次中風，最近又出現了嚴重的褥瘡。但這些都不是吉斯克資訊的主題。相反，他擔心的是一種細菌，這種細菌是在對該男子尿液進行常規培養時意外發現的。沃爾什的實驗室專門研究抗菌素耐藥性的遺傳學，他是否願意研究一下這種細菌？
沃爾什同意了，並對分離物進行了十幾次以上的檢測。它是肺炎克雷伯菌，這種細菌是住院患者中最常見的肺炎和血流感染的原因之一。然而，這種菌株包含了一些新的東西，一種沃爾什以前從未見過的基因。它使克雷伯菌對重症監護醫學中使用的許多抗生素產生了耐藥性，並且對唯一剩下的可靠且安全的抗生素組——碳青黴烯類抗生素，即所謂的最後防線藥物——也變得不敏感。研究人員發現，唯一對耐藥菌株有任何作用的藥物是粘菌素，這是一種由於其對腎臟的毒性作用而多年未普遍使用的藥物。沃爾什將這種基因產生的酶命名為新德里金屬-β-內醯胺酶，或NDM-1，以紀念該男子在返回瑞典的家之前感染的城市。
沃爾什認為，如果有一個這樣的病例，就很可能還有其他病例——於是他和吉斯克以及一個合作團隊開始尋找它們。2010年8月，他們在《柳葉刀傳染病》雜誌上發表了他們的結果：他們發現了180例攜帶該基因的患者。NDM-1在印度和巴基斯坦的克雷伯菌中廣泛分佈，並且已經透過前往南亞接受醫療或探親訪友的居民傳播到英國。更糟糕的是，它在少數情況下已經傳播到不同的細菌屬——從克雷伯菌傳播到大腸桿菌，大腸桿菌存在於每個溫血動物的腸道中，並且在我們生活的環境中無處不在。這種轉移引發了一種可能性，即該基因不會侷限於醫院和醫院感染，而是會開始在日常生活中悄無聲息地傳播，透過普通人腸道中的細菌攜帶，透過握手、親吻和門把手在不被察覺的情況下傳播。
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這也引發了另一種可能性：1928年青黴素的發現啟動的細菌和藥物之間微妙的蹺蹺板平衡，即將徹底倒向細菌一邊。如果是這樣，許多抗生素已經控制了幾十年的致命感染可能很快就會捲土重來。
耐藥性的新模式
抗生素奇蹟的終結並非新主題。自從有了抗生素以來，就一直存在抗生素耐藥性：第一批耐青黴素細菌甚至在青黴素於1940年代上市之前就出現了。幾乎從那時起，醫生們就一直在發出藥物耗盡的警報，1950年代耐青黴素生物在全球蔓延引發了警報，隨後在1980年代出現了耐甲氧西林性，在1990年代出現了耐萬古黴素性。
然而，這一次，對抗生素後末日預言來自微生物世界的不同部分。碳青黴烯類抗生素耐藥性基因——不僅是NDM-1，還有其他一系列字母湯——在過去十年左右出現在一組特別具有挑戰性的細菌中，稱為革蘭氏陰性菌。這個名稱借用了19世紀丹麥科學家的名字，表面上表明了對細胞膜染色劑的反應。它所蘊含的意義遠比這複雜得多。革蘭氏陰性菌是混雜的：它們很容易交換DNA片段，因此在克雷伯菌中產生的耐藥基因，例如，會迅速遷移到大腸桿菌、不動桿菌和其他革蘭氏陰性菌種。（相比之下，革蘭氏陽性菌中的耐藥基因更可能聚集在物種內部。）革蘭氏陰性菌也更難用抗生素殺死，因為它們具有雙層膜，即使是強效藥物也難以穿透，並且還具有某些內部細胞防禦機制。此外，治療它們的選擇也更少。製藥公司現在幾乎不生產任何型別的新抗生素。面對變化多端、頑固的革蘭氏陰性菌，它們的研發管線中根本沒有新的化合物。總而言之，這種不幸的要素匯合很容易將災難從醫療中心輸出到更廣泛的社群。
對碳青黴烯類抗生素的耐藥性已經使醫院獲得性感染（例如感染最初的瑞典患者的克雷伯菌）瀕臨無法治療的邊緣。除了碳青黴烯類抗生素之外，剩下的藥物寥寥無幾，醫生們不願處方，要麼是因為它們無法到達細菌棲息在體內的所有隱蔽位置，要麼是因為它們會使患者病得太重而變得不安全。
即使與醫療保健相關的感染難以治癒，它們通常也能被檢測到，因為發生感染的患者——老年人、體弱者、被限制在重症監護病房的人——通常受到密切監視。讓衛生部門夜不能寐的是，碳青黴烯類抗生素耐藥性基因可能會在不知不覺中傳播到醫院之外，傳播到引起日常疾病的生物體內——例如大腸桿菌，它是美國每年數百萬例尿路感染的主要原因。NDM-1的發現者沃爾什提出了一個例子，一位女士去看她的初級保健醫生，看起來像是單純的膀胱炎。在沒有理由懷疑耐藥性的情況下，醫生會開出不再有效的藥物，而感染會不受阻礙地向上蔓延到她的尿路，進入她的腎臟，並最終進入她的血液，造成毀滅性的後果。“我們將無藥可治，”他總結道。
失去抗生素奇蹟
細菌和為殺死它們而創造的藥物之間長達83年的戰鬥，介於打地鼠的嘉年華遊戲和相互保證毀滅的核戰略之間。對於迄今為止開發的幾乎每一種抗生素，細菌都進化出一種耐藥因子，保護它們免受藥物的攻擊。對於幾乎每一種耐藥因子，製藥公司都生產出更強效的藥物——直到現在。
幾十年來，這場戰鬥逐漸向生物體一方傾斜，就像蹺蹺板慢慢失去平衡一樣。畢竟，細菌擁有進化作為後盾。它們只需20分鐘就能產生新一代。研究和開發一種新藥需要十年或更長時間。此外，任何使用抗生素的行為——即使是合理的使用——都會透過施加所謂的選擇壓力來驅動耐藥性的出現。通常，少數具有隨機幸運突變的細菌會在抗生素的攻擊中倖存下來。它們繁殖，填補抗生素透過殺死易感同胞為它們清理出來的生存空間，並將保護它們的基因傳遞下去。（這就是為什麼服用完整療程的抗生素如此重要的原因：殺死引起感染的所有細菌，而不僅僅是最易感的細菌。）但是，耐藥性不僅僅透過遺傳傳播。透過交換DNA片段，細菌可以在從未接觸過基因保護的藥物的情況下獲得耐藥性。
您可以在金黃色葡萄球菌（一種革蘭氏陽性（單層膜）生物）的進化中看到耐藥性勝過藥物、藥物勝過耐藥性的模式：首先對青黴素漠不關心，然後是對合成青黴素（包括甲氧西林，使其獲得MRSA的名稱），然後是對頭孢菌素（如頭孢力克），然後是對萬古黴素（對抗MRSA的最後一道防線）。革蘭氏陰性菌遵循類似的模式，使青黴素、頭孢菌素、大環內酯類抗生素（紅黴素和阿奇黴素，或希舒美）和林可黴素類抗生素（克林黴素）失效。但是直到最近，碳青黴烯類抗生素仍然可以安全可靠地消除即使是最頑固的感染，使其成為革蘭氏陰性菌的最後防線，可治療感染和不可治療感染之間的最後一道屏障。它們價格低廉、可靠、廣譜——意味著它們對多種生物有效——而且非常非常強效。
我們或許能夠透過另一種新型抗生素來研究擺脫這種困境的方法——至少在細菌再次趕上之前是這樣。但是，由於在10年研發管線中沒有能夠消滅這些最新超級細菌的新藥，我們可能不得不長期忍受許多種無法治療的感染風險。
“發現對革蘭氏陰性菌有效且對人體無毒的新化合物一直很困難，”醫生、藥物開發顧問、《抗生素：完美風暴》（施普林格，2010年）的作者戴維·施萊斯說。“當您考慮一下時，您就會明白，您試圖用抗生素做的事情是在不傷害我們的情況下殺死我們體內的東西。這具有挑戰性。”最後一種獲得許可用於治療革蘭氏陰性菌感染的新抗生素是多利培南，這是一種碳青黴烯類抗生素，於2007年獲得美國食品和藥物管理局批准。
如果情況僅限於迄今為止以NDM-1基因為特徵的數百個病例，情況就已足夠嚴峻。但在過去五年中，另一種賦予類似耐藥性的基因——被稱為KPC，即肺炎克雷伯菌碳青黴烯酶——已在全球迅速蔓延。而且它似乎正在遵循1950年代耐青黴素生物和1990年代MRSA設定的模式：首先在脆弱的住院患者中引發流行病，然後蔓延到整個社群。
揭露隱藏的威脅
當沃爾什和吉斯克去年夏天在《柳葉刀傳染病》雜誌上發表他們的NDM-1結果時，他們的論文立即引發了國際軒然大波。印度衛生官員大聲抗議，指責西方醫生嫉妒地試圖破壞次大陸蓬勃發展的醫療旅遊業。
KPC的首次出現並沒有引起任何騷動。它悄無聲息地出現，出現在1996年從美國18個州的醫院收集的數百個細菌樣本之一中。要求收集這些樣本的專案名為ICARE，是亞特蘭大疾病控制與預防中心和隔壁埃默裡大學的聯合努力。（ICARE代表重症監護抗菌素耐藥性流行病學專案。）該計劃的目標是監測抗生素在重症監護病房和其他醫院科室的使用情況，以期評估下一個耐藥生物可能在哪裡出現。
從北卡羅來納州一家醫院（從未公開身份）送來的一個分離物被證明是克雷伯菌。這並不罕見。它是一種常見的醫院感染，幾乎是其在重症監護中作為治療手段的不可避免的後果：大劑量廣譜抗生素會破壞腸道生態，並引起腹瀉，從而汙染患者周圍的環境和治療他們的醫護人員的手。“如果您想到重症監護病房中的一位患者，鎮靜，使用呼吸機，他們無法起身去洗手間，”美國疾病預防控制中心醫療保健相關感染預防專案副主任阿瓊·斯里尼瓦桑說。“如果他們大小便失禁，醫護人員將不得不清理他們。患者附近有很多裝置，並且有很多表面可能會被汙染。”
如果在重症監護病房感染克雷伯菌並不令人驚訝，那麼對其分析的結果就令人驚訝了。正如預期的那樣，北卡羅來納州的分離物對一系列抗生素產生了耐藥性，包括青黴素和一些其他相關藥物。但是，該樣本也對兩種碳青黴烯類抗生素——亞胺培南和美羅培南——產生了耐藥性，而克雷伯菌一直對這兩種抗生素有反應。該樣本並非完全耐藥，但美國疾病預防控制中心的測試結果表明，需要異常高劑量的碳青黴烯類抗生素才能治療其引起的任何感染。提供這種耐藥性的酶甚至在碳青黴烯類藥物能夠穿過細菌壁內膜之前就攻擊了它們。
以前從未有人見過像KPC這樣的耐藥性模式。它使研究它的流行病學家感到不安——彷彿他們正感覺到，就在他們聽力的邊緣，遠處警報的鈴聲。“這是一種新型的耐藥性，但是當只有一個分離物時，您不知道它將有多麼普遍，”美國疾病預防控制中心抗菌素耐藥性辦公室副主任珍·B·帕特爾說。“在很長一段時間裡，沒有其他類似的分離物。”
紐約爆發
幾年後，北卡羅來納州的克雷伯菌樣本仍然是一個令人擔憂的偶然事件。然後，在2000年年中，紐約大學朗格尼醫學中心（位於曼哈頓東區）的蒂施醫院的四個重症監護病房中的患者開始出現異常頑固的克雷伯菌感染，這種感染幾乎對重症監護醫師想要使用的所有藥物類別都具有耐藥性。這是紐約大學的醫生們第一次見到對碳青黴烯類抗生素具有耐藥性的感染。十四名患者患上了高度耐藥的肺炎、手術感染和血流感染，另有10人攜帶KPC細菌但沒有症狀。24人中有8人死亡。分析顯示，醫院發現他們的克雷伯菌菌株攜帶與最初的北卡羅來納州樣本相同的關鍵KPC基因。
醫院很快也會了解到控制耐藥微生物有多麼困難。由於發現如此多的藥物無效，唯一的選擇是加強老式的嚴格清潔，以確保耐藥細菌不會透過不知情的醫護人員的手進一步傳播。朗格尼醫學中心將受感染的患者隔離起來，要求任何進入他們房間的人都穿上隔離衣和手套，並嚴格執行洗手和使用洗手液。當這些措施不足以控制疫情時，他們更換了重症監護病房中使用的清潔液。當感染仍然反彈時，他們仔細研究了受感染患者的護理，並發現一些患有尿路感染的患者在更換尿液收集袋時會被濺到——濺出的液體會汙染醫護人員和環境。花了整整一年時間才控制住疫情。
兩年後，同樣的耐藥性極強的細菌不知何故出現在布魯克林的醫院中，進一步證實了控制攜帶KPC基因的克雷伯菌有多麼困難。一家醫院在2003年8月發現了兩名受感染的患者，將他們隔離起來，立即加強了其感染控制措施，但到2004年2月底，又有30例確診病例分散在醫院各處。另一家醫院在2003年12月發現了一名患者，在2004年2月又發現了兩名患者，到5月底又發現了24名患者，所有這些患者都是在院內感染的，儘管醫院積極努力阻止微生物的傳播。
攜帶KPC的細菌出現在哈萊姆醫院，在那裡它們在2005年春季引起了七起血流感染爆發；只有兩名患者倖存下來。它們也出現在上東區的西奈山醫療中心，那裡的研究人員開始對所有入住三個重症監護病房的患者進行檢測，希望能掌握迅速蔓延的疫情。他們的發現有助於解釋為什麼細菌會成為如此嚴重的問題：所有重症監護病房患者中有2%攜帶耐藥菌株——沒有表現出症狀，但對他人構成感染風險。
紐約市的醫院已成為耐藥細菌的滋生地，聯邦資料證實了這一點。2007年，紐約市收集的克雷伯菌樣本中有21%攜帶KPC基因，而美國其他地區為5%。2008年，紐約一家醫院報告稱，其KPC發生率已升至38%。
重症監護病房的患者定義上病情嚴重——他們患有創傷、癌症、主要器官衰竭——因此他們的死亡原因可能很複雜，沒有單一的原因。但對於某些涉及KPC的病例，原因毫無疑問，布魯克林州立大學/下州醫療中心的醫學副教授約翰·誇萊說，他治療過紐約最早的一些病例。“顯然，在某些情況下，儘管盡了一切努力，治療還是失敗了，”他說。“而且患者已經死亡。”
全球傳播
KPC克雷伯菌從紐約市傳播開來。它首先在紐約人經常往返的地方——新澤西州、亞利桑那州和佛羅里達州——被發現，然後傳播到更遠的地方。
碳青黴烯類抗生素耐藥性不是一種需要報告的疾病，這意味著檢測到其存在的臨床實驗室無需通知公共衛生部門。因此，KPC基因分佈的全部範圍尚不清楚。然而，在2009年，芝加哥一半的醫院在其至少一些患者中發現了KPC基因。一年後，報告KPC存在的芝加哥醫院比例上升到65%。到2010年底，KPC細菌已使美國37個州的住院患者病情嚴重。一旦美國疾病預防控制中心開始追蹤這種細菌，官員們發現醫院沒有為它的到來做好準備。“我們一次又一次地看到，送到我們這裡的分離物最終並非醫院的第一個分離物，”美國疾病預防控制中心的帕特爾說。“當他們回顧他們的資料時，他們會發現早期的分離物，只是沒有引起任何人的注意。”
2005年2月，一位患有前列腺癌五年之久的80歲老人在巴黎附近的居住地尋求急診治療。入院後，醫生髮現他將攜帶KPC的克雷伯菌帶入了醫院，可能來自幾個月前在紐約市進行的一次手術。這是KPC首次已知從美國轉移到另一個國家，但不是最後一次。很快，來自紐約的KPC生物在哥倫比亞、加拿大、中國和希臘的患者中被發現。它們在特拉維夫一家醫院引起了45人的爆發，並透過患者和醫護人員傳播到英國、挪威、瑞典、波蘭、芬蘭、巴西和義大利。
下一步是什麼？
衛生當局現在將碳青黴烯類抗生素耐藥性（來自KPC、NDM-1和其他基因）的全球傳播視為“國際關注的突發公共衛生事件”，正如世界衛生組織去年11月所說的那樣。（該國際機構已將“抗菌素耐藥性及其全球傳播”定為今年4月7日世界衛生日的主題。）做出這一宣告的部分原因是，對於阻止碳青黴烯類抗生素耐藥性生物幾乎無能為力：只有少數幾種抗生素仍然對它們有效，而且這些藥物遠非完美。
大多數這些感染仍然對替加環素（一種較新的藥物）和粘菌素（一種幾十年前的藥物）有反應。替加環素於2005年釋出，是稱為甘氨醯環素的新抗生素類別中的第一種；由於細菌以前從未體驗過其作用機制，因此它們發展出對它的耐藥性速度很慢。但是替加環素在血液或膀胱中擴散不良，使其對KPC和NDM-1引起的血流感染和尿路感染無效。（此外，美國食品和藥物管理局去年更新了替加環素的標籤，增加了一條警告，稱一些嚴重感染患者面臨不明原因的死亡風險增加。）另一方面，粘菌素是一小類名為多粘菌素的藥物之一，可以追溯到1940年代。它有自身的問題：除了長期以來損害腎臟的名聲外，它還不能很好地滲透到組織中。這些問題使其幾十年沒有被廣泛使用，這可能正是它長期保持有效性的原因——隨著近年來粘菌素的使用增加，對它的耐藥性也增加了。
除了替加環素和粘菌素之外，我們幾乎一無所有。在1998年至2008年期間，美國食品和藥物管理局批准了13種新抗生素。只有三種具有新的作用機制，細菌尚未對其產生耐藥性。2009年，美國傳染病學會統計了新抗生素的研究工作。在每年向美國食品和藥物管理局提交的數百份新藥申請中，他們發現只有16種抗生素處於任何開發階段。其中八種旨在治療革蘭氏陰性菌，但可用於對抗高度耐藥性革蘭氏陰性菌（如KPC和NDM-1細菌）的數量為零。
這些統計資料證明了這一點：在沒有明確說明的情況下，大多數製藥行業已經決定，治療碳青黴烯類抗生素耐藥性感染的藥物開發起來極具挑戰性，並且在耐藥性出現之前只能使用很短的時間，因此不值得投入研發時間。“我們現在正進入一個階段，我們需要認真開始投入大量資金用於新型化合物——一些我們以前從未見過的，更重要的是，細菌從未見過的化合物，”沃爾什說。“而且我們不僅需要一兩種。我們需要十種或二十種。”
不斷擴大的疫情迫使醫院重新評估其感染控制措施的有效性。能夠遏制細菌的機構表示，這項努力需要極其專注。他們的方案包括每天用防腐劑擦拭患者身體，以及清潔患者房間內的表面，直至顯示器和計算機上的最小接縫和角落，頻率高達每12小時一次。“我擔心表面消毒。這通常是醫院的薄弱環節，”邁克爾·菲利普斯說，他是朗格尼醫學中心的感染控制主管，該中心是紐約哨點爆發地點。菲利普斯幫助開發了一個新型的“清潔團隊”專案，該專案將感染控制專家與醫院的樓宇服務人員配對；該團隊在其最初的六個月內將幾種醫療保健感染的發生率降低了。
最新的KPC報告顯示了醫護人員在清潔方面必須多麼痴迷。去年，法國兩家醫院的28名患者因內窺鏡（一種柔性光纖觀察器，可穿過喉嚨並進入消化道）而感染了耐藥性克雷伯菌。醫院認為他們已經對裝置進行了消毒，但KPC還是滲漏了。
醫療團隊還在加強監測，希望能識別出攜帶者患者，以便在他們感染他人之前將其隔離。例如，法國已經實施了強制性檢測，對所有曾在其他國家住院治療多藥耐藥性感染的醫院患者，在其隨後入住法國醫院的第一天使用直腸拭子進行檢測。“在我自己的醫院裡，我們有一位來自摩洛哥的轉診患者，他是碳青黴烯類抗生素耐藥性的攜帶者，”巴黎比塞特醫院細菌學和病毒學部主任帕特里斯·諾德曼說，他在2005年治療了法國首例KPC病例。“我們隔離了患者；我們拉響了警報。我們避免了疫情爆發。”
2009年，美國疾病預防控制中心釋出了廣泛的指南，以幫助醫院控制碳青黴烯類抗生素耐藥性細菌。然而，該機構並未建議法國的策略，即在每位患者入院前對其進行檢測，稱細菌在該國各地的分佈仍然過於不均勻，無法證明成本和員工時間是合理的。
將碳青黴烯類抗生素耐藥性生物排除在醫院之外不僅對於控制體弱患者中的疫情爆發很重要。對於防止傳播給醫護人員也至關重要。記錄KPC在紐約傳播的誇萊和其他人推測，其中一些可能是由在多家機構任職的醫生、護士和中層工作人員在不知不覺中傳播的。更重要的是，要防止攜帶KPC的細菌與其他細菌物種（如大腸桿菌）分享其耐藥基因，大腸桿菌存在於醫院中，但在醫院外也大量繁殖。這種經過KPC強化的大腸桿菌可能會逃離醫院，超出任何監測計劃的範圍。
至少在一個案例中，這種逃逸已經發生。2008年，以色列醫生治療了一位老年男性患者，他入院時病情非常嚴重，但沒有碳青黴烯類抗生素耐藥性的跡象。在他住院的第一週，他感染了KPC細菌。在一個月內，KPC基因從克雷伯菌感染轉移到該男子自身腸道內居住的大腸桿菌，產生了一種高度耐藥但仍對高劑量抗生素有反應的菌株。基因的這種轉移發生在醫院中，是在該男子接受的藥物的進化壓力下發生的。但在今年1月，香港的研究人員報告說，這種情況也發生在外部世界。一位來到當地門診診所的患者被發現默默地攜帶了獲得NDM-1的大腸桿菌。沒有記錄表明該男子曾住院治療。
展望未來，研究人員設想完全耐藥的革蘭氏陰性菌株的出現，早於可以治療它們的藥物的出現。有些人不必想象這種情況的發生；他們已經親眼目睹了它的實現。三年前，曼哈頓聖文森特醫院的醫生治療了兩例克雷伯菌病例，這些病例對其武器庫中的所有藥物都具有耐藥性。一名患者倖存下來。一名患者死亡。“在發達國家，醫生遇到因無法治療的壓倒性感染而死亡的患者的情況很少見，”他們在一家醫學雜誌上寫道。“我們沒有有效的治療方法可以提供。”除非細菌進化減慢或藥物開發加速，否則這種情況可能很快就會變得司空見慣。