大多數學生在生物課上學到的第一個也是最持久的事實是，所有活細胞都使用一種名為三磷酸腺苷 (ATP) 的小分子作為燃料。這種通用的能量貨幣驅動著生物反應，使細胞能夠發揮功能，生命得以蓬勃發展——這使得 ATP 成為生物世界中至關重要的角色。
然而，鮮為人知的是，人體內產量和消耗量可能最大的分子，在細胞外也具有完全獨立但同樣重要的作用。一系列漫長的發現現已毫無疑問地證明，ATP 是一種關鍵的訊號分子，它使全身的細胞和組織能夠相互交流。實際上，這種通用燃料也充當了一種通用語言。
當大約 50 年前首次提出 ATP 的雙重功能時，這個想法遭到了相當大的懷疑。但過去 15 年來，大量的研究結果詳細說明了 ATP 如何在細胞外部發揮作用，以及它如何在器官和組織的發育和日常運作中發揮作用。由於 ATP 無處不在，其訊號作用對生理功能具有獨特的廣泛影響，併為改善人類健康提供了異常多樣化的機會。世界各地的實驗室現在都在競相將這些見解轉化為療法。
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ATP 的兩次揭秘
當 ATP 於 1929 年被發現時，世界各地的研究人員都在尋找難以捉摸的細胞能量來源。在幾乎同時取得的突破中，卡爾·洛曼 (Karl Lohmann) 與 1922 年諾貝爾獎獲得者、位於海德堡的威廉皇帝醫學研究所的奧托·邁耶霍夫 (Otto Meyerhof) 合作，以及賽勒斯·H·菲斯克 (Cyrus H. Fiske) 與他的哈佛醫學院研究生耶拉普拉加達·蘇巴羅 (Yellapragada SubbaRow) 合作，表明允許肌肉細胞收縮的細胞內活動依賴於一種由嘌呤（腺苷，鹼基腺嘌呤與糖的結合）和三個磷酸鹽組成的分子。到 1935 年，滿洲大連醫院的牧野堅志 (Katashi Makino) 提出了該分子的結構，該結構在 10 年後由劍橋大學化學實驗室的巴茲爾·萊斯戈 (Basil Lythgoe) 和亞歷山大·R·託德 (Alexander R. Todd) 證實。
在此期間，沒有人預想到該分子在細胞外的作用。1962 年仍然如此，當時我們中的一位（伯恩斯托克）是澳大利亞墨爾本大學的一位年輕的神經生理學家，研究控制平滑肌組織的神經。在研究自主神經系統（控制腸道和膀胱收縮等基本的肌肉依賴性功能）的訊號傳導過程中，他看到了不涉及經典神經遞質化學物質乙醯膽鹼或去甲腎上腺素的神經訊號傳導的證據。劍橋生理實驗室的帕梅拉·霍爾頓 (Pamela Holton) 在 1959 年發表的資料表明感覺神經釋放 ATP 分子後，伯恩斯托克對此很感興趣，他著手確定 ATP 是否可能是運動神經和肌肉之間訊號傳導的原因。透過一系列實驗，他使用化學物質來阻斷經典神經遞質向平滑肌組織發出訊號，他能夠證明神經向肌肉發出的任何持續訊號都必須由 ATP 傳遞。在十多年的時間裡，伯恩斯托克一直在追尋這一線索，到 1972 年，他感到足夠自信，可以提出“嘌呤能神經”的存在，這些神經釋放 ATP 作為神經遞質。
神經細胞產生沿著單個神經元長度傳播的電脈衝，但電荷不會穿過細胞之間稱為突觸間隙的微小間隙，也不會穿過神經細胞和肌肉之間的間隙。資訊透過化學遞質（如乙醯膽鹼、穀氨酸、多巴胺等）從放電神經元轉發到細胞。這些化學物質穿過間隙並與接收細胞上的受體蛋白結合，導致該細胞發生一系列改變其活性的內部變化；接收神經元可能會發出自己的脈衝，肌肉細胞可能會收縮或放鬆。因此，資訊可以透過脈衝和化學放電的交替序列從神經元到神經元向下傳遞。
長期以來，人們一直認為單個神經元只釋放一種神經遞質型別，釋放乙醯膽鹼的細胞被描述為膽鹼能細胞；釋放多巴胺的細胞，是多巴胺能細胞，等等。伯恩斯托克的嘌呤能神經元概念不僅基於他當時的自身觀察，還基於一系列傑出的學生和合作者的早期工作，包括墨爾本大學和倫敦大學的馬克斯·貝內特 (Max Bennett)、格雷姆·坎貝爾 (Graeme Campbell)、大衛·薩切爾 (David Satchell)、莫莉·霍爾曼 (Mollie Holman) 和邁克·蘭德 (Mike Rand)。
儘管大量資料表明 ATP 從神經元釋放到肌肉、腸道和膀胱組織中，但許多神經生理學家仍然對釋放 ATP 作為信使的神經的存在持懷疑態度，這主要是因為他們認為如此普遍存在的物質不太可能發揮如此特定的作用。此外，為了使訊號分子能夠發揮作用，它必須在目標細胞上找到合適的受體。神經遞質的第一個受體僅在 1970 年才被分離出來；因此，尋找 ATP 受體的熱潮開始了。
然而，早在發現它們之前，許多研究人員繼續使用藥理學方法來檢查神經元釋放的 ATP 如何將資訊傳遞到肌肉和身體的其他細胞中。基於這項工作，伯恩斯托克在 1978 年提出，ATP（他將其指定為 P2 受體）及其最終分解產物腺苷（他稱之為 P1 受體）存在獨立的受體家族。進一步的研究表明，ATP 啟用 P2 受體可能會產生不同的細胞效應。這促使伯恩斯托克和他的合作者查爾斯·肯尼迪 (Charles Kennedy) 預測 P2 受體亞型的存在，他們將其命名為 P2X 和 P2Y。
儘管如此，釋放 ATP 作為神經遞質的神經的想法仍然存在爭議，並在未來多年內遭到許多人的駁斥。然而，在 20 世紀 90 年代，分子工具變得可用，這使得許多研究小組能夠分離 ATP 受體，並進一步探索它們對神經系統及其他細胞的許多令人著迷的影響。
相互作用與動態
20 世紀 90 年代初期，人類基因組計劃啟動，並開啟了大量發現人體內編碼重要蛋白質的基因的時代。在這些基因中，有幾個是 ATP 受體的基因，這使得科學家能夠在許多不同型別的細胞上定位受體本身。ATP 訊號傳導的研究進入了一個新的激動人心的時代。表徵嘌呤受體分子結構的嘗試證明了大型受體家族的存在，並確定了細胞表面參與 ATP 訊號傳導的許多通道和酶。
正如預測的那樣，人們確定了兩個廣泛的受體類別，但這項工作也揭示了這些類別中比預期更多的受體亞型。這種多樣性意味著可以使用高度選擇性的藥物靶向特定的受體亞型，以僅在特定組織或細胞型別中調節 ATP 訊號傳導——這一前景在今天正在結出碩果。
在最初分離出 ATP 受體後，不同的研究人員表明，這兩個主要類別以顯著不同的方式運作。P2X 受體屬於“超家族”的遞質門控離子通道。我們中的一位（卡克）與其他研究人員一起表明，當與 ATP 結合時，P2X 受體會真正開啟形成一個通道，允許鈉離子和大量鈣離子湧入細胞。相比之下，P2Y 受體不會以相同的方式開啟，但 ATP 與其細胞外表面的結合會在細胞內部引發一系列分子相互作用，從而導致細胞內鈣儲存的釋放。在這兩種情況下，鈣隨後都會引發進一步的分子事件，從而改變細胞行為。
儘管 ATP 在突觸間隙中僅停留很短的時間，但在某些情況下，受體啟用的細胞效應可能會快速發生（在毫秒內），而在其他情況下則會緩慢發生（有時會持續數年）。例如，如卡克在腦組織中所示，透過 P2X 通道的鈣離子湧入可能會導致細胞釋放其他遞質，或者 P2Y 啟用釋放的鈣可能會改變參與細胞增殖的基因活性，從而導致組織發生終生後果的變化。因此，即使細胞外空間中 ATP 分子的存在是短暫的，但它們的生物學效應也可能非常普遍。
當考慮到 ATP 與細胞外其他訊號傳導系統的相互作用時，ATP 訊號傳導的機制變得更加引人入勝。一大類稱為外切 ATP 酶的酶位於大多數細胞的表面，它們會快速地逐個剝離 ATP 的磷酸鹽——依次將 ATP 分子轉化為二磷酸腺苷 (ADP)、單磷酸腺苷 (AMP) 和最終的腺苷。ATP 的每種分解產物都可能對細胞產生自身的影響——例如當腺苷與 P1 受體結合時。
例如，東京慈惠大學醫學院的加藤房夫 (Fusao Kato) 表明，ATP 和腺苷在大腦幹網路中協同作用，該網路負責呼吸、心律和胃腸道活動等基本身體功能。然而，在其他情況下，ATP 和腺苷相互對抗，例如在神經元到神經元的傳遞過程中，腺苷可以抑制神經元向突觸間隙釋放 ATP。因此，在許多情況下，ATP、其組成部分和細胞外外切 ATP 酶的相互關聯效應可以被視為形成一個自我調節的訊號傳導環。
不僅 ATP 分解產物會影響分子對細胞的影響。在神經系統中，ATP 也與其他神經遞質作為共同遞質協同作用。伯恩斯托克在 1976 年發現的這種現象有助於修正長期以來的觀點，即任何給定的神經元只能合成、儲存和釋放一種神經遞質。今天，大量證據表明，ATP 通常與經典神經遞質（如去甲腎上腺素或乙醯膽鹼）一起釋放。儘管共同傳遞最初是針對 ATP 提出和證實的，但神經元共同釋放遞質分子的現象現在也已在各種其他遞質中得到證實，包括 GABA 與甘氨酸、多巴胺與血清素以及乙醯膽鹼與穀氨酸。因此，共同傳遞是 ATP 訊號傳導研究如何揭示更一般的生理學原理以及如何塑造和指導其他領域研究的另一個例子。
ATP 與健康和疾病
鑑於 ATP 在神經系統細胞之間訊號傳導中的既定作用，ATP 在五種感官的功能中發揮重要作用可能不足為奇。例如，在眼睛中，視網膜神經細胞上的 ATP 受體會影響細胞對來自視杆細胞和視錐細胞（眼睛的光探測器）的資訊的反應。反過來，視網膜神經會發出 ATP 和乙醯膽鹼作為共同遞質，以將其資訊傳遞到大腦中的感覺處理中心。除了 ATP 的這種日常功能外，幾個研究小組還表明，胚胎眼睛發育關鍵點的 ATP 訊號傳導可能會產生持續一生的影響。事實上，英國華威大學的尼古拉斯·戴爾 (Nicholas Dale) 和他的同事已經表明，在早期胚胎的關鍵時刻釋放 ATP 是眼睛發育的訊號。
在發育過程中釋放 ATP 對於耳蝸（負責聽覺的器官）的正常形成也至關重要，而 ATP 訊號傳導對於成人內耳的運作仍然至關重要。大約 50,000 個毛細胞（內耳的聲音轉換神經元）排列在人耳蝸內，其中大約一半顯示出 ATP 受體，這些受體已被證明可以在某些情況下緩解神經放電。此外，味蕾，即舌頭上的感覺神經末梢，具有介導味覺的 P2X 受體。在科羅拉多州立大學的蘇·C·金納蒙 (Sue C. Kinnamon) 及其同事進行的一項特別精心設計的研究中，他們證明 ATP 作為從味蕾細胞到味覺神經的遞質至關重要，並且缺乏 P2X2 和 P2X3 受體亞型的小鼠無法品嚐味道。
有趣的是，味蕾上存在的 P2X2 和 P2X3 受體與某些型別的疼痛訊號傳導有關。幾十年來，科學家們都知道，引入皮膚的 ATP 會引起疼痛。倫敦蓋伊國王和聖托馬斯生物醫學科學學院的斯蒂芬·B·麥克馬洪 (Stephen B. McMahon) 和他的同事最近表明，這種疼痛是由皮膚感覺神經末梢上的 P2X3 ATP 受體的啟用引發的，這些神經末梢介導對觸控和疼痛的反應。另一種形式的疼痛，與神經損傷相關的疼痛，稱為神經性疼痛，並透過不同的途徑涉及 ATP。日本九州大學的井上和秀 (Kazuhide Inoue) 和多倫多大學的邁克爾·索爾特 (Michael Salter) 的精彩研究表明，這種型別疼痛發展的關鍵步驟涉及脊髓免疫細胞（稱為小膠質細胞）上 ATP 受體的啟用。反過來，小膠質細胞會釋放刺激神經纖維的分子，從而導致慢性疼痛 [參見 R. 道格拉斯·菲爾茲 (R. Douglas Fields) 的文章“慢性疼痛的新罪魁禍首”；大眾科學，2009 年 11 月]。
由於對 ATP 訊號傳導作用的這些見解，幾家製藥公司現在正在將 P2X 受體作為神經性疼痛或炎症引起的疼痛的新藥靶點。而疼痛只是人類健康的一個方面，可能會很快從針對 ATP 或其受體的療法中受益。
患有心臟和血管疾病的人是那些有望從未來作用於 ATP 受體的藥物中受益的人群之一。當人們觀察受傷後發生的事件時，原因就變得顯而易見了。受損或身體受損的細胞可以將 ATP 釋放或溢位到細胞外空間。在這些情況下，ATP 訊號傳導通常會導致保護和治療反應，包括血小板的反應，血小板是負責形成凝塊以阻止新傷口出血的細胞。血小板顯示 P2Y12 受體亞型，細胞外 ATP 對其的啟用會導致它們發生導致凝塊形成的變化。當然，這個相同的過程也促進了血管中凝塊的形成，而凝塊會導致心臟病發作和中風。現有的一種“重磅炸彈”藥物氯吡格雷透過阻斷血小板上的 P2Y12 受體並從而阻止 ATP 促進凝塊形成而發揮作用。少數以相關方式發揮作用的藥物也正在進行冠狀動脈疾病的晚期臨床試驗。
同樣有希望的治療領域是消化系統。密歇根州立大學的詹姆斯·J·加利根 (James J. Galligan) 和其他人已經證明，從腸神經系統傳送到腸壁的 ATP 作用於 P2X 和 P2Y 受體，以控制節律性收縮，從而使食物透過消化道。同時，與腸壁內表面細胞上的 P2Y 受體結合的 ATP 會觸發消化酶的分泌。因此，製藥公司正在積極尋求作用於這些受體以調節這些功能的藥物，作為治療腸易激綜合徵及其更嚴重的克羅恩病的形式的潛在療法。
ATP 參與其他器官和組織的健康功能使其成為多種疾病的潛在藥物靶點，包括腎臟、骨骼、膀胱、皮膚疾病，甚至神經和精神疾病。更重要的是，ATP 可能是人體天然的抗癌工具之一。埃利澤·拉帕波特 (Eliezer Rapaport) 在波士頓大學醫學院工作時，於 1983 年首次描述了 ATP 的腫瘤殺傷作用。他也受到了懷疑，但此後許多獨立工作的實驗室的研究表明，ATP 可以抑制腫瘤的生長，包括前列腺癌、乳腺癌、結直腸癌、卵巢癌和食道癌，以及黑色素瘤細胞。ATP 訊號傳導部分起到促進腫瘤細胞自殺的作用，部分起到促進細胞分化的作用，從而減緩腫瘤細胞的增殖。
要將迄今為止收集到的關於 ATP 訊號傳導的新見解轉化為可用於臨床的新型藥物，還需要做很多工作。但是許多實驗室和製藥公司都在積極尋找可以有選擇地啟用或沉默特定 ATP 受體亞型、抑制或增強 ATP 釋放或抑制 ATP 從細胞釋放後分解的藥物。
終極信使
ATP 作為訊號分子的普遍存在確實提出了至少一個主要挑戰：開發僅靶向單個器官或組織而不會在其他身體系統中引起副作用的藥物。然而，這種擔憂並非 ATP 獨有，並且在不同細胞型別上發現的亞基構型的巨大差異將使靶向特定組織變得更加可行。卡克一直在嘗試建立“設計”ATP 受體，這些受體可以整合到培養細胞甚至活體實驗鼠中，並用於測試細微改變 P2X 受體蛋白功能的效果。這只是一種允許研究人員以受控方式操縱 ATP 訊號傳導並在活生物體中研究結果的方法。
過去 20 年最重要的突破之一是俄勒岡健康與科學大學的埃裡克·古奧 (Eric Gouaux) 和他的同事最近確定了斑馬魚 P2X 通道的晶體結構。這一里程碑式的成就展示了 ATP 受體如何工作的原子尺度細節，併為從分子水平到整個生理系統的 ATP 訊號傳導的理解鋪平了道路。它還將顯著加速藥物發現過程。
最近在植物和原始生物（如綠藻、變形蟲和寄生血吸蟲）中發現 ATP 受體的證據表明，靶向 ATP 訊號傳導也可能對農業和傳染病治療有用。ATP 訊號傳導在如此多樣的生命形式中的存在也表明，ATP 作為訊號分子的功能在生命進化早期就出現了——可能或多或少與它被採納為能量來源同時出現。許多關於 ATP 及其衍生物在大多數無脊椎動物和低等脊椎動物動物中引起的強大作用的報告也表明，ATP 的影響可能確實非常廣泛。
我們很高興看到 ATP 作為訊號分子的作用如何從 50 年前被廣泛認為可疑的想法發展成為今天生物學界感興趣的、對醫學具有巨大潛在意義的龐大而充滿活力的研究領域。我們期待看到如何進一步突破對 ATP 迷人的雙重生命的理解，從而提高人類生活質量。
注意：本文最初印刷時的標題為“ATP 的雙重生命”。