大約30年前，我的孩子們出生時，我知道他們從我這裡繼承了大約一半的DNA。當時，人們認為DNA從精子或卵子轉移到胚胎是可遺傳資訊從父母傳遞給子女的唯一途徑，至少在人類和其他哺乳動物中是這樣。
當然，我明白DNA並非命運。是的，孩子的許多特徵可能被寫入他或她的DNA，特別是寫入蛋白質編碼基因——DNA程式碼序列決定了蛋白質的形狀和功能，蛋白質是細胞的主力。但是後天培養也很重要。許多生活中的偶然事件——我們吃什麼，我們環境中的汙染物，我們承受壓力的頻率——都會影響基因的運作方式。例如，社會和環境影響經常被用來解釋為什麼同卵雙胞胎儘管擁有高度相似的基因，最終卻可能患上不同的疾病。
但我們當時並不知道，我們留給孩子的生物遺產不僅僅包括我們的DNA序列——事實上，不僅我們的孩子，而且我們的孫子和曾孫都可能繼承所謂的表觀遺傳資訊。與DNA一樣，表觀遺傳資訊存在於我們的染色體（基因的載體）中，並調節細胞功能。但它與DNA序列不同，並且對環境做出反應。它可以採取多種形式，包括化學附著在DNA和染色體蛋白質上的小分子。
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我在我的實驗室和其他實驗室主要對大鼠和小鼠進行的研究發現，某些汙染物——包括農業化學品、航空燃料，甚至一些常見的塑膠——可以誘導表觀遺傳修飾，從而導致疾病和生殖問題，所有這些都沒有改變動物的DNA序列。更令人震驚的是，當這種表觀突變發生在產生卵子和精子的細胞中時，它們顯然可以固定下來，然後連同任何由此產生的健康風險一起傳遞給後代。
該領域的科學正在迅速發展，對人類的長期研究現在暗示，表觀突變也可能在人類中代代相傳。鑑於我們與其他哺乳動物共享的許多生物學方面，似乎有理由預期，這種表觀遺傳跨代遺傳確實發生在人類身上。如果是這樣，那麼對公共衛生的影響可能是深遠的。嬰兒潮一代和最近幾代人中肥胖症、糖尿病和其他快速上升的疾病的部分增加，可能源於他們的父母和祖父母暴露於滴滴涕和二噁英等汙染物。
基因組的暗物質
表觀遺傳效應對細胞的影響已經認識到一段時間了，但它們參與的程度只是最近才變得清晰。幾十年前，生物學家注意到，哺乳動物DNA中的許多位置都附有一個甲基 (CH3) 自由基 [參見第 48 頁和 49 頁的方框]。在人類中，這種表觀遺傳標記通常發生在DNA序列中胞嘧啶 (C) 程式碼字母后跟鳥嘌呤 (G) 的位置，這種情況在染色體上大約有 2800 萬個位點發生。科學家最初認為，DNA甲基化的主要功能是關閉轉座子——危險的DNA片段，它們可以從染色體上的原始位置移動到基因組的其他部分，有時會以導致疾病的方式移動。我們現在知道，甲基化還有助於調節正常基因的活性，並且在許多癌症和其他疾病中會發生紊亂。
在 20 世紀 90 年代，研究人員開始研究更多種類的表觀遺傳標記的運作方式。他們發現，甲基、乙醯基和其他幾種化學修飾可以標記由一組稱為組蛋白的蛋白質組成的珠狀結構。染色體中的DNA纏繞在每個組蛋白珠周圍。透過控制DNA環繞組蛋白組的緊密程度，以及相鄰的珠子是分散開來還是聚集在一起，組蛋白標記可以有效地開啟和關閉整套基因。例如，緊密纏繞區域中的基因會被蛋白質隱藏，這些蛋白質會開啟基因活性。
此後，又出現了其他表觀遺傳因子，包括DNA和染色體不斷變化的三維結構以及許多稱為非編碼RNA的RNA變體。其中一些RNA與位於DNA和組蛋白上的表觀遺傳標記相互作用。（它們被稱為非編碼RNA，是為了將它們與從DNA複製而來，作為製造基因編碼蛋白質的模板的RNA鏈區分開來。）
這些表觀遺傳因子共同以複雜的方式影響基因活性，而這種方式獨立於DNA序列。基因和表觀基因組之間的相互作用是動態的，而且仍然相當神秘。然而，我們確實知道，每次細胞複製時，其染色體中的表觀遺傳標記都會被複制到子細胞的染色體中。因此，生命早期的表觀遺傳事件可能會改變細胞後期的行為。
我們也知道，雖然細胞努力保護染色體中DNA序列免受任何改變，但它們會在生物體的發育和衰老過程中修改表觀遺傳標記的模式。這些變化有助於決定細胞如何分化，例如，成為皮膚細胞或腦細胞；表觀遺傳資訊的細微變化會修改身體每個部位的哪些基因處於活躍狀態。有害化學物質、營養缺乏和其他壓力也可能導致表觀遺傳標記以影響基因活性的方式被新增或移除。
今天，沒有人懷疑表觀遺傳效應在發育、衰老甚至癌症中起著至關重要的作用。但是生物學家們爭論表觀突變——異常的表觀遺傳變化——是否可以在哺乳動物中代代相傳。來自我的研究小組和許多其他研究小組的大量實驗證據讓我相信，它們可以。
意外的遺傳
我對多代表觀突變的初次瞥見是偶然的產物。大約13年前，我和安德烈亞·庫普以及我們在華盛頓州立大學的一些同事一起，使用大鼠研究兩種廣泛應用於農業的化學物質——殺蟲劑甲氧滴滴涕和殺菌劑乙烯菌核利——對生殖的影響。與許多農業化學品一樣，它們是內分泌干擾物：它們干擾有助於指導生殖系統形成和運作的激素訊號。我們在妊娠的第二週——當胚胎的性腺發育時——將這些化學物質注射到懷孕的大鼠體內，並發現幾乎所有雄性後代長大後都患有睪丸異常，睪丸產生的精子質量差且數量太少。
我們當時並沒有考慮表觀遺傳學，而且我們從未想到這些缺陷可能是可遺傳的，因此我們沒有計劃繁殖在子宮內暴露於甲氧滴滴涕或乙烯菌核利的大鼠。但是有一天，庫普來到我的辦公室道歉：她錯誤地將該實驗中無關的雄性和雌性幼崽交配了。
我告訴她檢查暴露母鼠的孫子是否有缺陷，儘管我不認為她會發現任何缺陷。令我們驚訝的是，這些幼崽中超過90%的雄性表現出與其父親相同的睪丸異常，即使他們的父母在他們和祖母短暫暴露時只是針頭大小的胎兒。
這個結果令人驚訝，因為許多毒理學研究都尋找過環境化學物質（如乙烯菌核利）引起DNA突變的證據，但一無所獲。我們自己也證實，暴露於這些試劑的大鼠的基因突變頻率並未升高。此外，經典遺傳學無法解釋一種在不同家族中以90%的頻率出現的新性狀。
然而，我知道微小的胎兒包含原始生殖細胞，原始生殖細胞是產生精子或卵子的祖細胞。我最有可能認為，化學物質直接影響了這些祖細胞，並且這種影響只是在細胞分裂成精子或卵子——並最終分裂成孫子時持續存在。如果情況是這樣，那麼短暫的化學物質暴露直接導致了孫輩的睪丸問題，而未來的世代應該完全正常。
有一個確定的測試可以找出是否是直接影響造成的。我們繁殖了第四代，然後是第五代，每次都將最初暴露大鼠的無關後代交配，以避免稀釋該性狀。隨著曾孫——以及後來的曾曾孫——成熟，每一代的雄性都遭受了與其祖先相似的問題。所有這些變化都源於短暫的（但異常高的）劑量的農業化學品，這些化學品在幾十年裡被噴灑在水果、蔬菜、葡萄園和高爾夫球場上。
我對這些結果感到震驚。在過去的幾年裡，我們多次重複實驗以確認這些結果並收集更多證據。我們得出的最合理的解釋是，這種暴露會導致表觀突變，從而干擾雄性胚胎的性腺發育——並且這種表觀突變從精子傳遞到發育中胚胎的細胞，包括原始生殖細胞，依此類推，代代相傳。2005年，我們在《科學》雜誌上發表了這些結果，以及我們的表觀突變假說以及初步但令人興奮的支援性證據，即暴露於殺菌劑已經改變了後代精子DNA中幾個重要位點的甲基化。
令人不安的含義
一場激烈的辯論隨之而來。原因之一是銷售乙烯菌核利的公司以及一項非行業研究的研究人員報告說，難以重現我們的一些結果——可能是因為他們使用了不同的實驗方法，例如口服化學物質、使用近交系大鼠或將受影響的雄性與未暴露的對照譜系中的雌性交配，這種做法在後代中大大降低了該性狀。
然而，近年來，越來越多的證據表明，表觀突變可以持續幾代人。我在實驗室進行的後續研究表明，用殺菌劑處理過的大鼠的曾孫的精子、睪丸和卵巢中的甲基化模式持續發生改變，並且其原始生殖細胞中的基因活性也異常。我們還發現，第四代後代容易體重增加和焦慮；他們甚至選擇配偶的方式也不同。與此同時，我們和其他科學家已經在誘導這種效應的因素列表中添加了更多的汙染物和壓力源，並且在包括植物、果蠅、蠕蟲、魚類、齧齒動物和豬在內的各種物種中都觀察到了獲得性狀的跨代遺傳。
我的團隊在2012年報告說，懷孕大鼠暴露於汙染物二噁英、航空燃料、驅蟲劑或雙酚A (BPA) 和鄰苯二甲酸鹽（食品容器和牙齒填充物中塑膠的化學成分）的組合，會在第四代後代中誘導各種可遺傳疾病，例如青春期異常、肥胖症以及卵巢、腎臟和前列腺疾病。我們觀察到精子DNA甲基化模式中數百種暴露特異性變化。這些效應不遵循經典遺傳學的遺傳模式，因此我們認為，是表觀突變而不是DNA序列的突變導致了這些疾病。
範德比爾特大學醫學院的凱倫·布魯納-特蘭和凱文·奧斯汀也研究了二噁英對小鼠的影響，發現大約一半的暴露母鼠的女兒不育；在那些可以懷孕的女兒中，許多女兒早產。這些受孕和妊娠問題至少持續了兩代人。
這些研究中的化學物質劑量遠高於人們通常從受汙染環境中接受的劑量，但弗吉尼亞大學醫學院的詹妮弗·沃爾斯滕霍爾姆和其他人的研究報告了來自更接近人類體驗的劑量的跨代效應。他們發現，當給小鼠餵食足夠劑量的BPA以使其血液水平與在美國孕婦體內測量的水平相似時，它們的後代（直到第五代）花更少的時間探索它們的籠子，而花更多的時間與其他小鼠互動。研究人員懷疑這種性格轉變是由催產素和血管加壓素基因的活性改變引起的，這兩種基因都已知會影響社會行為。雖然似乎很可能，正如我們在BPA研究中發現的那樣，這些效應與改變的DNA甲基化模式相吻合，但這種關聯的證據仍然是間接的。也可能涉及其他型別的表觀遺傳變化。
目前正在進行的研究可能能夠確定表觀突變是否像對齧齒動物一樣影響人類的多個世代。其中一項調查正在跟進一項不幸的自然實驗。1976年，義大利塞韋索一家化工廠發生爆炸，附近居民暴露於有史以來公開釋放的這種化學物質的最高濃度二噁英中。科學家測量了近1000名受影響婦女血液中迴圈的二噁英含量，並跟蹤觀察她們的健康狀況。
2010年，研究人員報告說，在事故發生期間，女性暴露於二惡英的劑量每增加10倍，懷孕所需的平均時間就會增加25%，不孕的風險會增加一倍。該團隊還在2013年觀察到，事故發生時年齡小於13歲的女性成年後患代謝綜合徵（一系列疾病，如血壓和血糖升高，這些疾病共同使人們容易患糖尿病和心臟病）的風險是正常人的兩倍。他們發現，許多暴露婦女的孫女的甲狀腺檢查結果異常。
鑑於生殖和代謝紊亂似乎是實驗室動物中透過表觀基因組傳播的最常見疾病型別，這些發現暗示二噁英可能促進人類的表觀突變。如果未來幾年，暴露婦女的子女和孫子女表現出更高的不孕率、肥胖症和相關疾病，並表現出異常的甲基化模式，那麼這種懷疑將會加強。
馬庫斯·彭布里（倫敦大學學院）、拉斯·奧洛夫·比格倫（斯德哥爾摩卡羅林斯卡研究所）及其同事利用另一項自然實驗，對瑞典厄弗卡利克斯鎮1890年、1905年和1920年出生的約300人以及他們的父母和祖父母的資料進行了一系列有趣的研究。研究人員將研究物件的死亡記錄與該鎮重建的食物供應量估計值進行了比較，該鎮在19世紀經歷了幾個兩年期，當時豐收之後是作物歉收。研究表明，外祖母在幼年經歷過這些盛宴-饑荒波動的女性，患致命性心血管疾病的機率明顯更高。
奇怪的是，男性或外祖母或外祖父遭受食物快速匱乏的女性，沒有出現風險增加的情況。由於各種原因，這種奇怪的遺傳模式強烈暗示表觀遺傳學在起作用，特別是被稱為印跡現象的現象。在二戰期間經歷饑荒的荷蘭人口的後代中也觀察到了類似的現象。
親代表觀遺傳印記
儘管證據越來越多，但許多生物學家仍然對環境誘導的表觀突變會沉澱到種系中的觀點感到反感。該假說似乎與長期以來建立的信念相矛盾，即幾乎所有的表觀遺傳標記都會從DNA中擦除，然後在生殖過程中重新寫入——不僅一次，而是兩次。這種推理認為，這些過程應該在獲得性表觀突變在下一代引起麻煩之前將其徹底清除。同樣的邏輯是我們的2005年發現遭到如此猛烈抨擊的另一個原因。擦除確實會發生，但究竟有多徹底是一個懸而未決的問題。
第一次清除浪潮發生在受孕後幾天內。甲基標記從染色體上剝離——這個過程賦予胚胎幹細胞產生各種細胞的能力。然後在胎兒開始發育時，標記被重新添加回去。隨著細胞分裂和分化，每種細胞型別中都會出現獨特的DNA甲基化模式，並有助於定製細胞以適應其特定功能。
然而，有些特殊的基因可以免受第一波表觀遺傳擦除的影響。生物學家將這些基因稱為母系或父系“印跡”，因為表觀遺傳標記被保留下來，並保證只有母親的基因副本或父親的基因副本被用於製造蛋白質。例如，在我的孩子中，基因IGF2編碼一種對胎兒生長重要的激素，僅在他們從我這裡繼承的染色體上活躍。來自他們母親的基因副本透過DNA甲基化和一種非編碼RNA的聯合作用而被關閉。
第二波表觀遺傳擦除和重程式設計稍後開始，當大鼠胎兒有針頭大小，而人類胎兒有豌豆大小時。這時，原始生殖細胞開始出現在胚胎新形成的性腺內部——當我們給實驗室動物注射乙烯菌核利或其他汙染物時，就會在我們的表觀遺傳遺傳實驗中出現這種情況。在大鼠中，這個時期持續大約一週；在人類中，這個時期從妊娠的第6周持續到第18周。
人們認為，第二波浪潮基本上是完整的——即使是卵子和精子前體細胞中的印跡基因上的甲基標記也會被剝離。然而，稍後，標記會再次新增，以建立適合性別的模式：在雌性中，最終進入卵子的染色體獲得母系甲基化模式，而在雄性中，最終進入精子的染色體獲得父系模式。這個過程避免了任何後代在需要一個活性副本和一個非活性副本時，接收到兩個失活或兩個啟用的印跡基因副本。
重新建立印跡基因標記的相同機制可能會受到環境因素的影響，從而將新的表觀突變固定到種系中。如果暴露——無論是汙染物、壓力引起的荷爾蒙失衡，還是影響甲基化的營養缺乏——在第二波浪潮即將開始時襲擊胚胎，它可能會改變哪些表觀遺傳標記被永遠清除，哪些被免除清除或在重程式設計階段結束時重置。
大多數表觀突變可能幾乎沒有後果，或者會在下一代得到糾正，但任何規則都有例外。如果種系細胞中的表觀突變受到保護，免受表觀基因組的重程式設計，就像印跡基因一樣，它可能會持續存在，影響下一代——甚至可能是許多代以後。
如果這個想法是正確的，那麼表觀遺傳遺傳可能會對醫學產生重要影響。一些科學家正在研究“致胖物”——以誘導體重增加的方式擾亂人類新陳代謝的環境化學物質——是否可能以可遺傳的方式增加肥胖風險。加州大學歐文分校的布魯斯·布倫伯格和他的同事去年表明，飲用摻有三丁基錫（廣泛用於防止船體上附著藤壺）的水的懷孕小鼠，產下的幼崽容易發育出額外的脂肪細胞和脂肪肝。這些變化持續了兩代以上，這種效應最容易用表觀突變來解釋。因此，雖然生活方式和食物供應的改變無疑解釋了過去50年中肥胖症、糖尿病和其他“富裕國家”疾病的大部分增加，但祖先的暴露可能會增加我們對這些疾病的易感性，這是可能的。
例如，在美國等20世紀40年代和50年代兒童暴露於滴滴涕的國家，當我們給動物注射滴滴涕時，我們發現超過一半的第四代曾孫幼崽患上肥胖症——即使第二代後代體型正常——並且表觀遺傳學似乎是罪魁禍首，這可能意義重大。自20世紀50年代以來的三代人中，美國成年人的肥胖率急劇上升，現在超過35%。
如果環境有時可以直接產生基因活性的長期跨代變化，而無需首先改變DNA編碼序列，那麼進化的經典觀點——作為隨機突變的緩慢產物，這些突變因其提供的生殖或生存優勢而被“選擇”出來——將不得不擴大。甚至有可能表觀遺傳遺傳可以解釋為什麼新物種出現的頻率比人們預期的要高，考慮到有利的基因突變的稀有性。表觀遺傳變化似乎發生的頻率高出1000倍。表觀遺傳標記最重要的作用——也許是它們存在的原因——可能是極大地擴大種群中變異個體的數量。然後，自然選擇將挑選出其中最適應環境的個體來茁壯成長並延續下去——基因組、表觀基因組以及所有。