人腦的重量僅約三磅，約佔成年人平均體重的2%。然而，其細胞消耗了人體總能量的20%至25%。在這個過程中，會產生大量的潛在有毒蛋白質廢物和生物碎片。
成年人的大腦每天會清除七克磨損的蛋白質，這些蛋白質必須用新制造的蛋白質來替換，這個數字相當於每月替換約半磅的碎屑，以及一年內近六磅的碎屑，是其自身重量的兩倍。*
為了生存，大腦必須有某種方法來清除碎片。一個如此精細地調整以產生思想和行動的器官，竟然會缺乏有效的廢物處理系統，這是不可思議的。但在最近之前，大腦的管道系統在幾個方面仍然是神秘的。關於腦細胞在多大程度上處理自身廢物，或者它們是否可能被運出神經系統進行處理，問題一直存在。為什麼進化似乎沒有使大腦擅長將廢物輸送到體內更專業的器官以清除碎片？畢竟，肝臟是處理或回收廢物的強大器官。
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大約五年前，我們開始嘗試闡明大腦如何清除蛋白質和其他廢物。我們也開始探索干擾這一過程可能如何導致神經退行性疾病中遇到的認知問題。我們認為廢物清除的紊亂可能導致此類疾病，因為這種紊亂預計會導致蛋白質碎片在細胞內和細胞周圍積累。
這個想法引起了我們的興趣，因為人們已經知道這種蛋白質團塊或聚集體確實會在腦細胞中形成，最常見於與神經退行性疾病相關。更重要的是，人們知道聚集體可能會阻礙大腦中電訊號和化學訊號的傳輸，並造成不可彌補的損害。事實上，透過強迫過度產生這些蛋白質聚集體，可以在動物模型中重現阿爾茨海默病、帕金森病和其他衰老性神經退行性疾病的病理。
在我們的研究中，我們發現了一種未被發現的系統，用於清除大腦中的蛋白質和其他廢物——並且瞭解到該系統在睡眠期間最為活躍。事實上，需要從大腦中清除潛在的有毒廢物可能有助於解釋我們為什麼要睡覺以及因此從清醒狀態退回到我們生命的三分之一的奧秘。我們完全期望，瞭解當這個系統出現故障時會發生什麼，將引導我們找到一系列神經系統疾病的新診斷技術和治療方法。
類淋巴系統
在身體的大部分割槽域，一個由複雜的輸液血管組成的網路，稱為淋巴系統，從組織中清除蛋白質廢物。攜帶廢物的液體在這個網路中在細胞之間移動。液體彙集到小管中，然後通向更大的管道，最終進入血管。這種管道結構也為免疫防禦提供了途徑，因為淋巴結是抗感染白細胞的儲存庫，遍佈整個網路關鍵點的管道。
然而，一個世紀以來，神經科學家一直認為淋巴系統不存在於大腦或脊髓中。普遍的觀點認為，大腦依靠自身清除廢物。我們的研究表明，這並非故事的全部。
大腦的血管被所謂的血管周圍間隙包圍。它們是環繞每根血管的甜甜圈形隧道。每個間隙的內壁由血管細胞的表面構成，主要是內皮細胞和平滑肌細胞。但外壁是大腦和脊髓獨有的，由一種稱為星形膠質細胞的特殊細胞型別分出的延伸構成。
星形膠質細胞是支援細胞，為大腦中相互連線的神經元網路執行多種功能，這些神經元網路在大腦中傳遞訊號。星形膠質細胞的延伸——星形膠質細胞終足——完全環繞大腦和脊髓中的動脈、毛細血管和靜脈。在終足和血管之間形成的空心管狀腔基本上沒有阻塞，形成了一個溢洪道，允許液體快速透過大腦。
科學家們知道血管周圍間隙的存在，但直到最近才確定其任何具體功能。三十年前，當時在馬里蘭大學的帕特里夏·格雷迪描述了血管周圍的液體流動，但直到很久以後才認識到這一發現的重要性。她報告說，注射到腦脊液 (CSF) 中的大型蛋白質後來可以在狗和貓的血管周圍間隙中找到。當時，其他小組無法重複她的發現，並且不知道這種觀察可能意味著什麼，研究沒有進一步進行。
當我們幾年前開始研究大腦的廢物處理系統時，我們專注於之前的發現，即由一種稱為水通道蛋白-4 的蛋白質構建的水通道嵌入在星形膠質細胞終足中。事實上，水通道的密度與腎臟中的水通道密度相當，腎臟的主要工作是輸送水。
我們立即對星形膠質細胞水通道的多重性和它們面向血管壁的位置感興趣。當我們更仔細地觀察時，我們的興趣只增不減，因為我們發現與血管周圍間隙相鄰的血管內皮細胞缺乏這些通道。因此，液體不可能直接從血液流入腦組織。相反，液體必須在血管周圍間隙和星形膠質細胞之間流動，從而進入腦組織。
我們詢問血管周圍間隙是否可能構成神經淋巴系統。它是否可能為腦脊液提供管道？動脈搏動可能會驅動腦脊液透過血管周圍間隙。從那裡，一部分腦脊液可以透過終足進入星形膠質細胞。然後，它可以移動到細胞之間的區域，最後到達靜脈周圍的血管周圍間隙，以清除大腦中的廢物。
與我們的實驗室成員傑夫·伊利夫和拉希德·迪恩一起，我們繼續證實了這個假設。使用化學染料對液體進行染色，結合允許我們對活體腦組織深處進行成像的顯微技術，我們可以直接觀察到血液的泵送推動了大量腦脊液進入動脈周圍的血管周圍間隙。腦脊液以星形膠質細胞為管道，然後穿過腦組織，在那裡它離開星形膠質細胞並吸收廢棄的蛋白質。
液體透過環繞引流大腦的小靜脈的血管周圍間隙離開大腦，這些靜脈依次匯入繼續進入頸部的較大靜脈。廢物液體繼續進入淋巴系統，從那裡流回全身血液迴圈。它們在那裡與來自其他器官的蛋白質廢物混合，這些廢物最終註定要由腎臟過濾或由肝臟處理。
當我們開始研究時，我們不知道星形膠質細胞在大腦的淋巴系統對應物中起著如此關鍵的作用。當我們使用基因工程小鼠，這些小鼠缺乏構成星形膠質細胞水通道的水通道蛋白-4 蛋白時，獲得了額外的證據。進入星形膠質細胞的腦脊液流速下降了 60%，大大減緩了液體透過大腦的傳輸。
我們現在已經追蹤到大腦內這些清潔液有效清除廢物的完整途徑。我們將我們的發現命名為類淋巴系統。新造的詞結合了“神經膠質”——一種腦細胞型別，星形膠質細胞是其中一種——和“淋巴”，從而引用了大腦神經膠質細胞新發現的功能。
當我們開始認識到類淋巴系統的重要作用時，我們立即想知道，在神經退行性疾病中在大腦中積聚的蛋白質，在健康的大腦中，是否通常與其他更普通的細胞廢物一起被沖走。特別是，我們專注於一種與阿爾茨海默病相關的蛋白質，稱為 β-澱粉樣蛋白，以前人們認為 β-澱粉樣蛋白通常透過發生在所有腦細胞內的降解或回收過程清除。在阿爾茨海默病中，β-澱粉樣蛋白的聚集體在細胞之間形成澱粉樣斑塊，這可能導致疾病過程。我們發現，在健康的大腦中，β-澱粉樣蛋白透過類淋巴系統清除。其他與神經退行性疾病相關的蛋白質，例如帕金森病、路易體痴呆和多系統萎縮中出現的突觸核蛋白，也可能被帶走，如果類淋巴系統出現故障，可能會異常積聚。
伴隨阿爾茨海默病和其他神經退行性疾病的一種症狀為了解如何進行提供了線索。許多阿爾茨海默病患者在痴呆症變得明顯之前很久就經歷了睡眠障礙。在老年人中，睡眠變得更加零碎和淺顯，並且持續時間更短。流行病學研究表明，中年時期報告睡眠不佳的患者在 25 年後接受測試時，認知能力下降的風險高於對照組。
即使是被迫熬夜的健康個體也會表現出更典型的神經系統疾病和精神疾病的症狀——注意力不集中、記憶力衰退、疲勞、易怒以及情緒波動。嚴重的睡眠剝奪可能會導致意識模糊和幻覺，可能導致癲癇發作甚至死亡。事實上，實驗室動物在被剝奪睡眠幾天後可能會死亡，而人類的抵抗力也絲毫不強。在人類中，致死性家族性失眠症是一種遺傳性疾病，會導致患者的睡眠逐漸減少，直至死亡，通常在診斷後 18 個月內。
瞭解了這一切，我們推測痴呆症的睡眠困難可能不僅僅是該疾病的副作用，還可能導致疾病過程本身。此外，如果類淋巴系統在睡眠期間清除 β-澱粉樣蛋白的速度高於清醒時，那麼神經退行性疾病患者的不良睡眠模式可能會導致疾病惡化。由於我們最初的實驗是在麻醉小鼠中進行的，我們進一步推測，我們注意到的快速液體流動不一定是我們可能在清醒和活躍的大腦中預期的，而清醒和活躍的大腦會受到其典型功能中的其他需求的影響。
為了驗證這個想法，Nedergaard 實驗室的 Lulu Xie 和 Hongyi Kang 訓練小鼠靜坐顯微鏡下，使用一種稱為雙光子顯微鏡的新型成像技術捕獲腦脊液中示蹤化學物質的影像。我們比較了示蹤劑在清醒和睡眠小鼠中透過類淋巴系統的移動方式。由於成像既無創也無痛，小鼠保持安靜和順從，以至於動物經常在成像時睡著。因此，我們能夠對同一只小鼠大腦特定區域在睡眠和清醒狀態下腦脊液的流入進行成像。
事實證明，當研究小鼠清醒時，類淋巴系統中的腦脊液顯著下降。然而，在睡眠開始或麻醉效果出現後的幾分鐘內，液體的流入顯著增加。在與紐約大學的查爾斯·尼科爾森的合作中，我們發現當小鼠入睡時，大腦的間質空間——類淋巴液流向靜脈周圍血管周圍間隙的細胞之間區域——增加了 60% 以上。我們現在認為，睡眠期間類淋巴液的流動增加是因為細胞之間的空間擴大，這有助於推動液體穿過腦組織。
我們的研究還揭示了液體流速是如何控制的。一種稱為去甲腎上腺素的神經遞質或訊號分子似乎調節間質區域的體積，從而調節類淋巴流動的速度。當小鼠清醒時，去甲腎上腺素水平升高，而在睡眠期間則很少，這意味著短暫的、與睡眠相關的去甲腎上腺素可用性下降導致類淋巴流動增強。
睡眠的力量
在證明睡眠期間間質空間的擴張和收縮對於大腦功能和蛋白質廢物清除都很重要之後，我們然後想測試這一觀察結果的推論：睡眠剝奪是否會引發神經退行性疾病？我們在小鼠身上進行的實驗表明，在睡眠期間，類淋巴系統確實以顯著的效率從大腦中清除了 β-澱粉樣蛋白：其清除率在睡眠時增加了一倍以上。另一方面，基因工程改造的小鼠，由於其星形膠質細胞中缺乏水通道蛋白-4 水通道，表現出明顯的類淋巴功能受損，清除的 β-澱粉樣蛋白比對照動物少 40%。
β-澱粉樣蛋白的清除率非常高，這挑戰了廣泛持有的觀點，即腦細胞在其內部分解所有自身的廢物（透過稱為泛素化和自噬的降解過程）；現在我們知道，大腦會清除大量不需要的完整蛋白質，將它們掃除以供後續降解。此外，這些新發現似乎證實了睡眠中的大腦透過類淋巴轉運系統輸出蛋白質廢物，包括 β-澱粉樣蛋白。華盛頓大學聖路易斯分校的 David M. Holtzman 小組為這一論點提供了額外的支援，該小組證明，清醒時間質空間中的 β-澱粉樣蛋白濃度高於睡眠時，並且睡眠剝奪會加劇基因工程改造以過度積累 β-澱粉樣蛋白的小鼠的澱粉樣斑塊形成。
到目前為止，這些研究尚未超出基礎研究實驗室的範圍。製藥公司尚未考慮透過用類淋巴液沖洗大腦來物理去除澱粉樣蛋白和其他有毒蛋白質的抗痴呆療法。但也許他們應該考慮。對於一種每年給美國醫療保健系統造成 2260 億美元損失的疾病來說，迫切需要新的策略。許多阿爾茨海默病臨床試驗正在進行中，儘管尚無任何在研藥物顯示出明顯的益處。刺激類淋巴流動提供了一種值得研究的新方法。
一種透過提高睡眠期間腦脊液流速來調節類淋巴系統的藥物，可能真的可以將澱粉樣蛋白衝出大腦。一種用於治療一種眾所周知的神經系統綜合徵的治療方法為了解這種方法可能有效提供了線索。正常壓力腦積水是一種常見於老年人的疾病，是一種痴呆症，其中過多的腦脊液積聚在空心中央腦腔室，即腦室中。當透過腰椎穿刺術排出液體時，患者的認知能力通常會得到顯著改善。這種觀察的依據長期以來一直是個謎。我們的研究表明，恢復透過類淋巴系統的液體流動可能介導這些患者認知能力的恢復。
即使新藥迫在眉睫，對類淋巴系統的瞭解也為診斷阿爾茨海默病和其他神經系統疾病提供了新思路。石溪醫學院的 Helene Benveniste 最近的一項研究表明，標準磁共振成像可以視覺化和量化類淋巴系統的活動。該技術可能允許對類淋巴流量進行測試，旨在預測阿爾茨海默病或相關痴呆症或正常壓力腦積水患者的疾病進展。它甚至可能預示創傷性腦損傷患者的康復能力。我們迄今為止對類淋巴系統的大部分研究都集中在蛋白質廢物的清除上。然而，類淋巴系統也可能被證明是深入瞭解大腦如何運作的一個肥沃領域。
有趣的是，流經類淋巴系統的液體可能不僅僅清除廢物；它們還可能將各種營養物質和其他貨物輸送到腦組織。一項新的研究表明，類淋巴通道將葡萄糖輸送到神經元以提供能量。進一步的研究正在調查白質（神經元線狀延伸物（稱為軸突）周圍的絕緣狀鞘）是否可能依賴類淋巴系統來輸送維持細胞結構完整性所需的營養物質和材料。這些研究有望闡明類淋巴系統在大腦日常生活——和夜生活——中的許多意想不到的作用。