大腦的 GPS 告訴你身在何處以及來自何方

全球定位系統 (GPS) 的發明徹底改變了我們駕駛汽車或飛機，甚至在城市街道上行走的能力。然而，在我們擁有 GPS 之前，我們是如何導航的呢？最近的研究表明，哺乳動物的大腦使用一種極其複雜的類 GPS 追蹤系統來引導我們從一個地點到另一個地點。就像我們手機和汽車中的 GPS 一樣，我們大腦的系統透過整合與我們的位置和時間流逝相關的多個訊號來評估我們身在何處以及我們將前往何處。大腦通常會毫不費力地進行這些計算，因此我們幾乎沒有意識到它們的存在。只有當我們迷路，或者當我們的導航技能因受傷或神經退行性疾病而受損時，我們才會瞥見這種地圖繪製和導航系統對我們的生存有多麼重要。

找出我們身在何處以及需要去往何處的能力是生存的關鍵。沒有它，我們和所有動物一樣，將無法找到食物或繁殖。個體——事實上，整個物種——都會滅絕。

當與其它動物的系統進行對比時，哺乳動物系統的複雜性變得尤為清晰。簡單的線蟲秀麗隱杆線蟲僅有 302 個神經元，幾乎完全依靠嗅覺訊號導航，沿著氣味梯度增加或減少的路徑前進。

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神經系統更復雜的動物，例如沙漠螞蟻或蜜蜂，藉助其他策略找到方向。其中一種方法稱為路徑積分，這是一種類似 GPS 的機制，其中神經元根據對動物相對於起點的方向和移動速度的持續監測來計算位置——這項任務的執行無需參考物理地標等外部線索。在脊椎動物中，尤其是在哺乳動物中，使動物能夠在環境中定位自身的行為範圍進一步擴大。

哺乳動物比任何其他類別的動物都更依賴於形成環境神經地圖的能力——大腦中電活動的模式，其中神經細胞群的放電方式反映了周圍環境的佈局以及動物在其中的位置。這種心理地圖的形成主要被認為發生在皮層中，即大腦褶皺的上層，它在進化過程中出現得較晚。

在過去的幾十年裡，研究人員已經深入瞭解了大腦如何形成並在動物移動時修訂這些地圖。最近主要在齧齒動物中進行的研究表明，導航系統由幾種專門的細胞型別組成，它們不斷計算動物的位置、已行進的距離、移動方向和速度。這些不同的細胞共同形成區域性空間的動態地圖，該地圖不僅在當前運作，還可以作為記憶儲存以供以後使用。

空間神經科學

對大腦空間地圖的研究始於愛德華·C·托爾曼，他是加州大學伯克利分校的心理學教授，任期為 1918 年至 1954 年。在托爾曼的工作之前，對大鼠的實驗室實驗似乎表明，動物透過對它們移動路徑上的連續刺激做出反應並隨後記住這些刺激來找到方向。例如，在學習跑迷宮時，人們認為它們會回憶起從迷宮起點到終點所做的轉彎序列。然而，這種觀點沒有考慮到動物可能會想象整個迷宮的總體影像，以便能夠規劃最佳路線。

托爾曼徹底打破了當時的普遍觀點。他觀察到大鼠走捷徑或繞道而行，如果它們只學會了一個長長的行為序列，這是不會預期的行為。基於他的觀察，他提出動物形成反映外部世界空間幾何結構的心理環境地圖。這些認知地圖不僅僅幫助動物找到方向；它們似乎還記錄了動物在特定地點經歷的事件的資訊。

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托爾曼在 1930 年左右首次提出的想法在幾十年裡一直存在爭議。接受緩慢到來，部分原因是它們完全基於觀察實驗動物的行為，而這些行為可以用多種方式解釋。托爾曼沒有概念或工具來測試環境的內部地圖是否實際存在於動物的大腦中。

大約 40 年後，這種地圖的直接證據才出現在神經活動的研究中。在 20 世紀 50 年代，微電極的發展取得了進展，使得監測清醒動物單個神經元的電活動成為可能。這些非常細的電極使研究人員能夠識別當動物進行活動時單個神經元的放電。當細胞觸發動作電位——神經元細胞膜上電壓的短暫變化時，細胞就會“放電”。動作電位導致神經元釋放神經遞質分子，這些分子將訊號從一個神經元傳遞到另一個神經元。

倫敦大學學院的約翰·奧基夫使用微電極監測大鼠海馬體（大腦中數十年來已知對記憶功能很重要的區域）中的動作電位。1971 年，他報告說，當盒子中的大鼠在某個位置停留一段時間時，那裡的神經元會放電——因此，他稱它們為位置細胞。奧基夫觀察到不同的位置細胞在盒子中的不同位置放電，並且細胞的放電模式共同形成了盒子中位置的地圖。可以從電極讀取多個位置細胞的組合活動，以識別動物在任何給定時刻的精確位置。1978 年，奧基夫和他的同事琳恩·納德爾（現任亞利桑那大學）提出，位置細胞實際上是托爾曼設想的認知地圖的組成部分。

皮層地圖

位置細胞的發現為皮層最深處，即遠離感覺皮層（那些接收來自感覺器官的輸入的皮層）和運動皮層（發出啟動或控制運動的訊號的皮層）的區域打開了一扇窗。在 20 世紀 60 年代末，當奧基夫開始他的工作時，關於神經元何時開啟和關閉的知識主要侷限於稱為初級感覺皮層的區域，在這些區域，神經活動直接受光、聲音和觸覺等感覺輸入控制。

那個時代的神經科學家推測，海馬體離感覺器官太遠，無法以任何可以從微電極記錄中輕鬆理解的方式處理它們的輸入。海馬體中建立動物周圍環境地圖的細胞的發現打破了這種推測。

儘管這一發現非同尋常，並暗示了位置細胞在導航中的作用，但在它們被發現後的幾十年裡，沒有人知道這種作用可能是什麼。位置細胞位於海馬體的一個區域，稱為 CA1，它是訊號鏈中的終點，該訊號鏈起源於海馬體的其他地方。有人假設位置細胞從其他海馬區域接收到許多關鍵的導航相關計算。在 21 世紀初，我們兩人決定在我們挪威科技大學特隆赫姆的新實驗室中進一步探索這個想法。這種追求最終導致了一項重大發現。

與現在在我們研究所的梅諾·維特以及一組極富創造力的學生合作，我們首先使用微電極監測大鼠海馬體中位置細胞的活動，此前我們破壞了那裡已知向這些細胞提供資訊的神經元迴路的一部分。我們期望這項工作能夠證實該回路對於位置細胞的正常運作非常重要。令我們驚訝的是，該回路末端的神經元，即 CA1 中的神經元，在動物到達特定位置時仍然會放電。

我們團隊不可避免的結論是，位置細胞並不依賴於這個海馬迴路來衡量動物的方向。然後，我們的注意力轉向了我們干預措施中唯一倖免的神經通路：從內嗅皮層（一個與皮層其餘部分提供介面的相鄰區域）到 CA1 的直接連線。

2002 年，我們與維特繼續合作，將微電極插入內嗅皮層，並開始記錄動物執行與我們用於位置細胞研究的任務類似的任務時的活動。我們將電極引導到內嗅皮層的一個區域，該區域與海馬體的部分割槽域有直接連線，而位置細胞幾乎在我們之前的所有研究中都在這些區域被記錄下來。事實證明，內嗅皮層中的許多細胞在動物位於圍欄中的特定地點時會放電，這很像海馬體中的位置細胞。但與位置細胞不同，內嗅皮層中的單個細胞不僅在一個齧齒動物訪問的位置放電，而且在多個位置放電。

然而，這些細胞最引人注目的特性是它們的放電方式。只有當我們在 2005 年擴大我們正在記錄的圍欄的大小時，它們的活動模式才變得對我們顯而易見。在將其擴大到一定尺寸後，我們發現內嗅細胞放電的多個位置形成了六邊形的頂點。在每個頂點，我們稱之為網格細胞的細胞在動物經過它時放電。

覆蓋整個圍欄的六邊形似乎形成了網格的各個單元——類似於道路地圖上座標線形成的方格。放電模式引發了一種可能性，即網格細胞與位置細胞不同，它提供有關距離和方向的資訊，幫助動物根據身體運動的內部線索追蹤其軌跡，而無需依賴來自環境的輸入。

當我們檢查內嗅皮層不同部位的細胞活動時，網格的幾個方面也發生了變化。在背側部分，即該結構的頂部附近，細胞生成了圍欄的網格，該網格由緊密間隔的六邊形組成。當一個人向下移動到內嗅皮層的較低或腹側部分時，六邊形的大小在一系列步驟或模組中增加。每個模組中的六邊形網格元素都具有獨特的間距。

向下移動的每個連續模組中網格細胞的間距可以透過將前一個模組中細胞之間的距離乘以約 1.4 的因子（大約是 2 的平方根）來確定。在內嗅皮層頂部的模組中，在大鼠啟用六邊形的一個頂點處的網格細胞後，它必須移動 30 到 35 釐米才能到達相鄰的頂點。在下一個模組中，動物將必須移動 42 到 49 釐米，依此類推。在最低的模組中，距離延伸到幾米長。

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我們對網格細胞及其整潔的組織感到非常興奮。在皮層的大部分割槽域，神經元的放電模式看起來混亂且難以接近，但在這裡，在皮層的深處，存在一個以可預測和有序模式放電的細胞系統。我們渴望進行調查。但是，這些細胞和位置細胞並不是唯一參與繪製哺乳動物世界的細胞——其他驚喜也在等待著我們。

早在 20 世紀 80 年代中期和 90 年代初期，紐約州立大學下城醫學中心的詹姆斯·B·蘭克和現任達特茅斯學院的傑弗裡·S·陶布就描述了當齧齒動物面向特定方向時會放電的細胞。蘭克和陶布在前下託部（海馬體附近的另一個皮層區域）發現了這種頭朝向細胞。

我們的研究發現，這些細胞也存在於內嗅皮層中，與網格細胞混雜在一起。內嗅皮層中的許多頭朝向細胞也充當網格細胞：它們放電的位置也形成網格，但這些細胞僅在齧齒動物面向某個方向時才在這些位置變得活躍。這些細胞似乎為動物提供了指南針；透過監測這些細胞，可以讀取動物在任何給定時間相對於周圍環境所面向的方向。

幾年後的 2008 年，我們在內嗅皮層中發現了另一種細胞型別。每當動物接近牆壁或圍欄邊緣或某個其他分界線時，這些邊界細胞就會放電。這些細胞似乎在計算動物離邊界有多遠。然後，網格細胞可以使用此資訊來估計動物已從牆壁行進多遠，並且也可以將其建立為參考點，以在稍後提醒大鼠牆壁的位置。

最後，在 2015 年，又出現了一種第四種細胞。它專門對執行速度做出反應，而與動物的位置或方向無關。這些神經元的放電率與運動速度成正比增加。事實上，我們可以透過檢視少數速度細胞的放電率來確定動物在給定時刻的移動速度。與頭朝向細胞結合使用，速度細胞可能起到為網格細胞持續更新關於動物運動的資訊——其速度、方向以及與起點的距離——的作用。

從網格細胞到位置細胞

我們對網格細胞的發現源於我們渴望揭示使位置細胞能夠為哺乳動物提供其環境內部影像的輸入。我們現在瞭解到，當大腦試圖追蹤動物已行進的路線以及它在其環境中的去向時，位置細胞會整合來自內嗅皮層中各種型別細胞的訊號。然而，即使是這些過程也無法完全說明哺乳動物是如何導航的。

我們最初的工作重點是內側（內部）內嗅皮層。位置細胞也可能接收來自外側內嗅皮層的訊號，外側內嗅皮層傳遞來自許多感覺系統的已處理輸入，包括關於氣味和物體身份的資訊。透過整合來自內側和外側內嗅皮層的輸入，位置細胞解釋來自整個大腦的訊號。到達海馬體的複雜資訊相互作用以及由此實現的特定位置記憶的形成仍在我們的實驗室和其他實驗室進行研究，這項研究無疑將在未來許多年繼續進行。

開始瞭解內側內嗅皮層和海馬體的空間地圖如何結合起來幫助導航的一種方法是詢問地圖有何不同。紐約州立大學下城醫學中心的約翰·庫比和已故的羅伯特·U·穆勒在 20 世紀 80 年代表明，當動物移動到新環境時——即使是同一房間中同一位置的不同顏色的圍欄——由位置細胞組成的海馬體地圖也可能會完全改變。

在我們自己的實驗室中進行的實驗，其中大鼠在一系列不同房間的多達 11 個圍欄中覓食，表明每個房間實際上都迅速產生了自己的獨立地圖，進一步支援了海馬體形成針對特定環境量身定製的空間地圖的觀點。

相比之下，內側內嗅皮層中的地圖是通用的。網格細胞——以及頭朝向細胞和邊界細胞——在一個環境的網格地圖上的特定位置集合處一起放電，也會在另一個環境的地圖上的類似位置放電——就好像第一個地圖的緯度和經度線被強加在新環境中一樣。當動物在一個房間的籠子裡向東北方向移動時放電的細胞序列，當大鼠在另一個房間中朝同一方向移動時會重複出現。內嗅皮層中這些細胞之間的訊號模式是大腦用於導航其周圍環境的模式。

然後，這些程式碼從內嗅皮層傳輸到海馬體，在那裡它們被用於形成特定於特定地點的地圖。從進化的角度來看，兩組整合其資訊以引導動物的地圖似乎是動物用於空間導航的系統的一種有效解決方案。在內側內嗅皮層中形成的測量距離和方向的網格不會從一個房間更改為另一個房間。相比之下，海馬體的位置細胞為每個房間形成單獨的地圖。

區域性地圖

理解神經導航系統仍然是一項正在進行的工作。我們幾乎所有關於位置細胞和網格細胞的知識都是在實驗中獲得的，在這些實驗中，當大鼠或小鼠在高度人為的環境（底部平坦且沒有內部結構作為地標的盒子）中隨機行走時，會記錄神經元的電活動。

實驗室與自然環境有很大不同，自然環境不斷變化且充滿三維物體。研究的還原論引發了關於當動物發現自己身處實驗室外時，位置細胞和網格細胞是否以相同方式放電的問題。

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在試圖模仿動物自然棲息地的複雜迷宮中進行的實驗為可能發生的事情提供了一些線索。2009 年，當我們記錄網格細胞時，動物在一個複雜的迷宮中移動，在該迷宮中，它們在每個巷道的末端遇到一個髮夾彎，該髮夾彎標誌著下一個通道的開始。研究表明，正如預期的那樣，網格細胞形成六邊形圖案，以繪製大鼠在迷宮各個巷道中的距離。但是，每當動物從一個巷道轉到下一個巷道時，就會發生突然的過渡。然後，一個單獨的網格圖案疊加在新巷道上，幾乎就像大鼠進入了一個完全不同的房間。

我們實驗室後來的工作表明，如果開放空間足夠大，網格地圖也會在開放環境中碎片化為較小的地圖。我們現在正在研究這些較小的地圖如何合併以形成給定區域的整合地圖。即使這些實驗也被過度簡化了，因為圍欄是平坦和水平的。在其他實驗室進行的實驗——觀察飛行的蝙蝠和在籠子裡爬行的老鼠——開始提供一些線索：位置細胞和頭朝向細胞似乎在任何三維空間的特定位置放電，而且很可能網格細胞也是如此。

空間與記憶

海馬體中的導航系統不僅僅幫助動物從 A 點到達 B 點。除了接收來自內側內嗅皮層的關於位置、距離和方向的資訊外，海馬體還會記錄特定位置的物體（無論是汽車還是旗杆）以及在那裡發生的事件。因此，由位置細胞建立的空間地圖不僅包含關於動物位置的資訊，還包含關於動物經歷的細節，類似於托爾曼對認知地圖的構想。

一些新增的資訊似乎來自外側內嗅皮層中的神經元。關於物體和事件的細節與動物的座標融合在一起，並作為記憶被記錄下來。當稍後檢索記憶時，事件和位置都會被回憶起來。

這種位置與記憶的耦合讓人想起古希臘和羅馬人發明的一種記憶策略。“場所法”讓人透過想象將每個專案放置在穿過某個地方（例如，景觀或建築物）的眾所周知的路徑上的某個位置來記住專案列表——這種安排通常被稱為記憶宮殿。記憶競賽的參與者仍然使用這種技術來回憶長長的數字、字母或撲克牌列表。

可悲的是，內嗅皮層是阿爾茨海默病患者最早衰退的區域之一。這種疾病導致那裡的腦細胞死亡，其尺寸的減小被認為是識別高危人群的可靠指標。徘徊和迷路的傾向也是該疾病最早的指標之一。在阿爾茨海默病的晚期，細胞在海馬體中死亡，導致無法回憶起經歷或記住顏色名稱等概念。事實上，最近的一項研究提供了證據，表明攜帶使其患阿爾茨海默病風險升高的基因的年輕人可能存在網格細胞網路功能缺陷——這一發現可能為診斷該疾病帶來新方法。

豐富的曲目

今天，自從托爾曼首次提出我們周圍環境的心理地圖存在 80 多年以來，很明顯，位置細胞只是大腦對其空間環境進行復雜表徵的一個組成部分，用於計算位置、距離、速度和方向。在齧齒動物大腦的導航系統中發現的多種細胞型別也存在於蝙蝠、猴子和人類中。它們在哺乳動物分類順序中的存在表明，網格細胞和其他參與導航的細胞在哺乳動物的進化早期出現，並且類似的神經演算法被用於跨物種計算位置。

托爾曼地圖的許多構建塊已被發現，我們開始瞭解大腦如何建立和部署它們。空間表徵系統已成為哺乳動物皮層中瞭解最透徹的迴路之一，並且它使用的演算法也開始被識別出來，以幫助解鎖大腦用於導航的神經程式碼。

與許多其他研究領域一樣，新的發現提出了新的問題。我們知道大腦有一個內部地圖，但我們仍然需要更好地瞭解地圖的各個元素如何協同工作以產生連貫的位置表示，以及其他大腦系統如何讀取資訊以決定去哪裡以及如何到達那裡。

其他問題也層出不窮。海馬體和內嗅皮層的空間網路是否僅限於區域性空間的導航？在齧齒動物中，我們檢查半徑僅為幾米的區域。位置細胞和網格細胞是否也用於長距離導航，例如當蝙蝠遷徙數百或數千公里時？

最後，我們想知道網格細胞是如何產生的，動物的發育中是否存在它們的關鍵形成期，以及是否可以在其他脊椎動物或無脊椎動物中發現位置細胞和網格細胞。如果無脊椎動物使用它們，這一發現將意味著進化已經使用了這種空間地圖繪製系統數億年。大腦的 GPS 將繼續為新的研究提供豐富的線索，這些研究將在未來幾十年佔據幾代科學家的精力。