在過去的幾十年裡，研究人員對控制免疫細胞開啟和關閉的分子進行修飾，創造了一種革命性的癌症治療方法。這種新型別的藥物不是直接瞄準腫瘤，而是利用患者自身的免疫細胞來對抗疾病。基於免疫的癌症療法正在拯救成千上萬人的生命，而其背後的科學原理為他們贏得了 2018 年諾貝爾生理學或醫學獎。
這些被稱為檢查點阻斷劑的藥物，是在科學家發現幫助癌細胞阻斷免疫過程（否則會攻擊腫瘤）的分子後出現的。秘密在於白細胞 T 細胞上的幾種“剎車”蛋白，這些蛋白阻止免疫系統對微生物威脅過度反應。腫瘤細胞已經學會透過接合剎車分子來生存，使 T 細胞陷入昏迷，從而使癌症得以立足。透過阻止這種劫持策略，檢查點阻斷劑釋放剎車並喚醒 T 細胞攻擊腫瘤。這是一個聰明的技巧——但到目前為止，這些基於免疫的藥物僅對約五分之一的癌症患者有效，並且對於某些腫瘤，幾乎完全無效。
為了突破這些限制，一些公司正在冒險進入一個新的前沿領域——糖生物學，即研究細胞表面糖類分子的科學。糖類就像開關和旋鈕，控制著細胞的生物機器、蛋白質和脂質在何時何地發揮作用。然而，儘管糖類具有微調的技巧和力量，但它們是高度複雜的分子，由於它們在實驗室中難以研究，因此常常無法更深入地瞭解其運作機制。
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然而，最近，科學已經趕上來了，生物技術公司已經開始在這些發現的基礎上開發抗癌藥物。11 月，在邁阿密舉行的美國癌症研究協會會議上，馬薩諸塞州初創公司 Palleon Pharmaceuticals 公佈了來自齧齒動物實驗的新資料，這些資料是關於一組完全不同的、靶向糖類的檢查點阻斷劑。
這些實驗性藥物透過干擾腫瘤細胞表面的複雜糖類（稱為聚糖）發揮作用，使腫瘤細胞在原本警惕的免疫系統面前不被注意。愛爾蘭國立高威大學的臨床研究員邁克爾·奧德威爾說，這是一種“被低估的免疫逃避機制”，他與 Palleon 沒有關聯。他說，許多研究人員正在研究 T 細胞的剎車系統，但“可能收益遞減”。他補充說：“你從 T 細胞中獲得的東西是有限的。”
Palleon 的執行長兼創始人吉姆·布羅德里克將免疫系統比作一支足球隊。防禦細菌、病毒或癌症等威脅需要許多不同角色的細胞型別的協調努力。按照比賽類比，當前的癌症免疫療法浪潮專注於四分衛。“但是，如果湯姆·布雷迪的進攻鋒線上都是三年級學生，他就無法贏得超級碗，”布羅德里克說。
Palleon 於 2015 年成立，其 основанием 基於少數實驗室的研究，這些研究表明，細胞表面聚糖的結構模式（幾乎所有細胞上的分子指紋）可能掌握著喚醒大量額外抗癌免疫細胞的關鍵。這些巨噬細胞、自然殺傷細胞和其他細胞構成了免疫系統的另一個分支。這些細胞被稱為先天免疫細胞，構成了身體的第一道防線，為隨後的 T 細胞攻擊奠定了基礎。
一種特殊的聚糖，唾液酸，被主要在先天免疫細胞上發現的一系列表面蛋白感知，但也在腫瘤部位的活化 T 細胞上。這些被稱為 Siglec 的蛋白質充當分子剎車。當 Siglec 與覆蓋腫瘤表面的唾液酸結合時，免疫細胞就會進入休眠狀態。包括法國馬賽的 Innate Pharma 和南舊金山的 Alector 在內的幾家公司，都希望透過阻斷 Siglec 的療法來喚醒這些昏昏欲睡的細胞。
由 Palleon 聯合創始人、斯坦福大學化學家卡羅琳·貝爾託齊領導的一個研究團隊，採用了一種完全不同的方法來研究這些相同的分子途徑。研究人員沒有試圖阻斷免疫細胞表面的單個 Siglec 分子，而是設計了一種透過去除腫瘤細胞上的唾液酸來阻止所有 Siglec 的療法。在 2016 年的一項概念驗證研究中，該團隊表明，用實驗性藥物處理一盤乳腺癌細胞，使它們暴露於自然殺傷細胞的殺傷之下。
在華盛頓特區舉行的另一次免疫治療會議上，Palleon 副總裁李鵬展示了資料，表明這種策略可以在植入腫瘤的小鼠身上發揮作用——即使是在對 FDA 批准的檢查點阻斷藥物反應較弱的小鼠身上也是如此。在單獨的實驗中，該團隊證實，T 細胞、巨噬細胞和自然殺傷細胞都有助於該藥物的益處。 癌細胞“就像披著羊皮的狼——壞人偽裝成聚糖程式碼，”彭說。透過去除腫瘤細胞表面聚糖上的唾液酸，該藥物“揭示了它們的真實身份，以便免疫細胞能夠看到壞人。”
德國公司 EMD Serono 的免疫學主管董張認為彭的演講是那次會議上“最令人興奮的發現之一”。
為了製造治療劑的原始版本，貝爾託齊和同事將唾液酸修剪酶化學融合到一種抗體上，該抗體識別乳腺癌細胞表面的一種標誌性蛋白 (HER2)。需要抗體將酶的活性限制在腫瘤內。否則，該酶會不加選擇地切割並造成嚴重破壞，因為唾液酸在健康細胞上也起著至關重要的作用。
考慮到 2020 年進行人體試驗，彭在 Palleon 的團隊創造了一種無需複雜化學合成即可生產抗體-酶組合的方法。芝加哥大學醫學院的醫學腫瘤學家傑森·盧克說，他們所要做的就是使用現有的腫瘤靶向抗體並將其連線到酶上，他領導著一個由 Palleon 資助的研究專案，以檢視聚糖修飾酶是否與臨床結果相關。“這是一個儘可能直接的藥物開發專案。它可以轉化為其他表面蛋白，他們可以輕鬆地製造額外的療法。”
荷蘭 VU 大學醫學中心的免疫學家伊薇特·範·庫伊克說，雖然絕大多數免疫療法針對的是單一的分子相互作用，但貝爾託齊的方法是一種更廣泛的方法，“這種方法更加穩健，因為唾液酸被不同免疫細胞上的多種受體識別”，她撰寫了一篇關於癌症“聚糖程式碼”的最新評論，並在 2018 年 9 月早些時候的一次癌症會議上了解了 Palleon 的藥物計劃。範·庫伊克說，“癌症領域真的忽視了聚糖的重要性”。 “但它們具有非常強的免疫抑制功能。為了克服這一點，新的療法也必須在這些聚糖程式碼方面有所作為。”
注意：本文在最初發布後進行了更新。