腦 hacking 技術

儘管進行了一個世紀的持續研究，腦科學家仍然不瞭解這個重達 1.4 公斤的器官是如何運作的，這個器官是一切有意識的人類活動的場所。許多人試圖透過檢查較簡單生物的神經系統來解決這個問題。事實上，自從研究人員繪製出秀麗隱杆線蟲（Caenorhabditis elegans）中 302 個神經細胞中每一個神經細胞之間的連線圖以來，已經過去了將近 30 年。然而，線蟲的連線圖並沒有讓人理解這些連線是如何產生甚至基本的行為，例如進食和性行為的。 缺少的是將神經元的活動與特定行為聯絡起來的資料。

在人類身上建立生物學與行為之間聯絡的難度仍然更加突出。媒體經常報道掃描結果，顯示當我們感到被拒絕或說外語時，特定的大腦位置會亮起來。這些新聞報道可能會給人一種印象，即當前的技術提供了對大腦如何運作的基本見解，但這種印象具有欺騙性。

一個值得注意的不匹配的例子是一項廣為宣傳的研究，該研究確定了單個腦細胞，這些腦細胞對演員詹妮弗·安妮斯頓的面孔做出電脈衝反應。 儘管大肆宣傳，但“詹妮弗·安妮斯頓神經元”的發現就像來自外星人的資訊，是宇宙中存在智慧生命的跡象，但沒有任何關於傳輸意義的指示。我們仍然完全不瞭解該神經元脈動的電活動如何影響我們識別安妮斯頓面孔的能力，然後將其與電視節目《老友記》的片段聯絡起來。為了讓大腦識別這位明星，它可能必須啟用大量的神經元集合，所有這些神經元都使用我們尚未破譯的神經程式碼進行通訊。

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詹妮弗·安妮斯頓神經元也例證了神經科學已經到達的十字路口。我們已經擁有記錄活人單個神經元活動的技術。但是，為了有意義地前進，該領域需要一套新技術，使研究人員能夠監測和改變成千上萬甚至數百萬神經元的電活動——能夠破譯西班牙神經解剖學先驅聖地亞哥·拉蒙-卡哈爾所說的“許多研究人員迷失自我的無法穿透的叢林”的技術。

原則上，這種突破性的方法可以開始彌合神經元放電與認知之間的差距：感知、情感、決策制定，最終甚至是意識本身。破譯思考和行為背後的確切大腦活動模式，也將為神經迴路在精神和神經系統疾病（精神分裂症、自閉症、阿爾茨海默病或帕金森病）中發生故障時提供重要的見解。

對研究大腦的技術飛躍的呼籲已開始在實驗室外聽到。事實上，奧巴馬政府在 2013 年宣佈，它正在啟動一項大規模的倡議：“透過推進創新神經技術進行大腦研究”倡議，或簡稱為 BRAIN 倡議，這是總統第二個任期內最引人注目的大型科學努力。

BRAIN 倡議現在已進入第三年，計劃持續 15 年，並獲得數十億美元的資金，目標是開發技術，以記錄更多數量的大腦細胞訊號，甚至來自整個大腦區域的訊號。 BRAIN 補充了美國以外的其他大型神經科學專案。歐盟資助的人腦專案是一項為期 10 年、耗資 16 億美元的專案，旨在開發整個大腦的計算機模擬。中國、韓國、澳大利亞、加拿大、日本和以色列正在啟動雄心勃勃的神經科學研究專案。現在推動對腦科學投資的全球共識，讓人想起二戰後其他專注於緊迫國家優先事項的科學和技術倡議：核能、原子武器、太空探索、計算機、替代能源和基因組測序。“大腦世紀”現在已經來臨。

電視螢幕問題

追蹤腦細胞如何計算詹妮弗·安妮斯頓的概念——或任何我們透過主觀體驗或對外部世界的感知遇到的類似概念——目前是一個難以逾越的障礙。 它需要從測量一個神經元轉向理解這些細胞的集合如何進行復雜的相互作用，從而產生更大的整體——科學家稱之為湧現特性。例如，任何材料的溫度或固態，或金屬的磁性狀態，都僅從大量分子或原子的相互作用中湧現出來。考慮碳原子。相同的原子可以結合在一起，形成鑽石的耐久性或石墨的柔軟性，石墨非常容易剝落，以至於可以在紙上形成文字。無論是硬還是軟，這些湧現特性都取決於原子之間的相互作用，而不是單個原子。

大腦也很可能表現出湧現特性，這些特性從單個神經元的檢查，甚至從大群神經元活動的粗略、低解析度圖片中都完全無法理解。對花朵的感知或對童年記憶的檢索，可能只能透過觀察沿著由數百或數千個神經元組成的複雜鏈條傳遞電訊號的大腦回路的活動來辨別。儘管神經科學家長期以來一直熟悉這些挑戰，但他們仍然缺乏記錄感知或記憶或產生複雜行為和認知功能的基礎迴路活動的工具。

克服這個瓶頸的一種嘗試是組裝神經元之間解剖連線或突觸的地圖——這項工作稱為連線組學。於 2012 年在美國啟動的人類連線組專案將提供大腦的結構連線圖。但是，與線蟲一樣，該地圖只是一個起點。就其本身而言，它將無法記錄不斷變化的電訊號，這些電訊號會產生特定的認知過程。

為了進行這種記錄，我們需要全新的測量電活動的方法，這些方法超越了現有技術——現有技術要麼提供相對較小神經元群活動的確切影像，要麼提供大面積大腦區域的全面影像，但沒有識別特定大腦回路開啟或關閉所需的解析度。目前，精細尺度的記錄是透過將針狀電極插入實驗動物的大腦中來記錄單個神經元的放電，即在細胞接收到來自其他神經元的化學訊號後觸發的電脈衝。當神經元受到適當刺激時，細胞外膜上的電壓會反轉。這種電壓變化會誘導膜通道引入鈉或其他帶正電荷的離子。反過來，流入會產生一個電“尖峰”，該尖峰沿細胞的長突起（軸突）向下傳播，刺激它向其他神經元傳送自己的化學訊號，從而繼續傳播訊號。僅從一個神經元進行記錄類似於試圖觀看高畫質電影的情節，而只觀看一個畫素，這使得觀看幾乎不可能。 這也是一種侵入性技術，當電極穿透腦組織時可能會導致組織損傷。

在頻譜的另一端，跟蹤整個大腦神經元集體活動的方法也不夠充分。在漢斯·伯傑於 1920 年代發明的熟悉腦電圖中，電極位於頭骨上，測量下方超過 100,000 個神經細胞的組合電活動——腦電圖記錄了在幾毫秒內幅度上升和下降的振盪“波”，儘管它無法分辨任何單個神經元是否處於活動狀態。功能性磁共振成像——產生照亮活躍大腦區域的彩色斑點——以非侵入性方式記錄整個大腦的活動，但速度緩慢且空間解析度較差。每個影像元素或體素（三維畫素）大約是 80,000 個神經元的組合。此外，功能性 MRI 不直接跟蹤神經元活動，而僅記錄體素內血流的二次變化。

為了獲得大腦活動湧現模式的影像，研究人員需要新的感測裝置，這些裝置可以記錄來自數千個神經元集合的訊號。奈米技術，使用有時小於單個分子尺寸的新型材料，可能有助於進行大規模記錄。已經構建了原型陣列，該陣列在矽基上集成了超過 100,000 個電極；此類裝置可以記錄視網膜中數萬個神經元的電活動。進一步工程化這項技術將允許將這些陣列堆疊成三維結構，縮小電極以避免組織損傷，並延長軸以深入大腦皮層（大腦的最外層）。這些發展可能會使記錄人類患者數萬個神經元成為可能，同時辨別每個細胞的電特性。

電極只是跟蹤神經元活動的一種方法。超越電感測器的各種方法正在進入實驗室。生物學家借鑑物理學家、化學家和遺傳學家開發的技術，開始視覺化清醒動物在日常活動中的活神經元。

2013 年，霍華德·休斯醫學研究所珍利亞研究園區位於弗吉尼亞州阿什本的米沙·阿倫斯使用斑馬魚幼蟲進行顯微鏡全腦成像，這預示著未來的發展方向。斑馬魚是神經生物學家最喜歡的生物之一，因為該物種在幼蟲狀態下是透明的，可以輕鬆檢查魚的內臟，包括大腦。在實驗中，斑馬魚的神經元經過基因工程改造，當鈣離子在放電後進入細胞時會發出熒光。一種新型顯微鏡透過將光片投射到整個器官上來照亮斑馬魚的大腦，而照相機則以秒為單位拍攝神經元發光的快照。

單擊或點選放大

所使用的技術稱為鈣成像，它由我們中的一位（Yuste）率先開發，用於記錄神經迴路的電活動，它能夠記錄斑馬魚 100,000 個神經元中的 80%。事實證明，當魚處於靜止狀態時，斑馬魚幼蟲神經系統的許多區域以神秘的模式開啟和關閉。自從伯傑引入腦電圖以來，研究人員就知道神經系統基本上總是活躍的。斑馬魚實驗為更新的成像技術可能有助於解決神經科學中的一個主要挑戰——理解大量神經元的持續、自發放電帶來了希望。

斑馬魚實驗僅僅是一個開始，因為神經科學家需要更好的技術來發現大腦活動如何產生行為。需要設計新型顯微鏡來同時對三維神經元活動進行成像。此外，鈣成像的執行速度太慢，無法跟蹤神經元的快速放電，也無法測量抑制細胞電活動的抑制訊號。

神經生理學家與遺傳學家、物理學家和化學家並肩工作，正在嘗試改進光學技術，這些技術——不是感知鈣，而是透過檢測膜電壓的變化來直接記錄神經元活動。當電壓波動時改變其光學特性的染料——沉積在神經元上或透過基因工程整合到細胞膜本身中——可以改進鈣成像。這種替代技術，稱為電壓成像，最終可能使研究人員能夠記錄整個神經迴路中每個神經元的電活動。

然而，電壓成像仍處於起步階段。化學家需要增強染料在神經元放電時改變顏色或其他特性的能力。染料的設計還必須確保化學物質不會損害神經元。然而，分子生物學家已經在構建基因編碼的電壓感測器；這些細胞讀取基因序列以產生熒光蛋白，該蛋白被輸送到細胞的外膜。到達那裡後，此類蛋白質可以改變其熒光程度，以響應神經元電壓的變化。

與電極一樣，從奈米技術借用的先進非生物材料可能會有所幫助。可以使用量子點（表現出量子力學效應的小半導體顆粒，並且可以精確地調整其光學特性，例如發光的顏色或強度）來代替有機染料或基因指示劑來製造新型電壓感測器。奈米金剛石是另一種從量子光學中引入的新型材料，對細胞電活動波動時發生的電場變化高度敏感。奈米顆粒還可以與傳統的有機或基因工程染料結合使用，以產生混合分子，其中奈米顆粒可以充當“天線”，以放大熒光染料在神經元啟用時產生的低強度訊號。

深入

視覺化神經元活動的另一個艱鉅的技術挑戰是將光傳遞到大腦表面深處的神經迴路並從中收集光線的難度。為了解決這個問題，神經技術開發人員開始與計算光學、材料工程和醫學領域的研究人員合作，他們也需要以非侵入性方式透過固體物體進行觀察，無論是皮膚、頭骨還是計算機晶片內部。科學家們早就知道，擊中固體物體的某些光會發生散射，並且原則上，散射的光子可能會揭示它反射的物體的細節。

例如，從手的一側照射的手電筒的光線會穿透過去，以漫射的光芒射出，但沒有提供任何關於皮膚下骨骼或脈管系統位置的線索。但是，關於光線穿過手的路徑的資訊並沒有完全丟失。無序的光波散射，然後相互干涉。可以使用照相機對這種光圖案進行成像，然後新的計算方法可以重建內部物體的影像——科羅拉多大學博爾德分校的拉斐爾·皮斯頓及其同事使用的一種技術，用於透過不透明材料進行觀察。這些方法可以與其他光學技術相結合，包括天文學家用來校正大氣效應對星光造成的影像失真的技術。所謂的計算光學可能有助於視覺化當皮下神經元放電時發光的染料的熒光。

其中一些新的光學技術已經成功地用於對動物或人類大腦的內部區域進行成像，並切除了一部分頭骨，使科學家能夠看到皮層內超過一毫米的深度。隨著進一步改進，這些技術可能會提供一種透過頭骨厚度進行觀察的方法。但是，透視光學成像無法穿透足夠遠以檢測大腦深處的結構。然而，另一項最新發明可能有助於解決這個問題。在一種稱為微內窺鏡的技術中，神經放射科醫生目前將一根狹窄但柔韌的管子插入股動脈，然後將其操縱到身體的許多部位，包括大腦，從而使插入管子中的微觀光導纖維能夠發揮作用。 2010 年，瑞典卡羅林斯卡研究所的一個團隊演示了一種“外推器”——一種允許安全穿孔內窺鏡穿過的動脈或血管的裝置，這使得大腦的任何部分，而不僅僅是脈管系統，都可以透過各種成像或電記錄技術進行檢查。

電子和光子是記錄大腦活動最明顯的候選者，但並非唯一候選者。DNA 技術也可能在遙遠的未來在監測神經元活動中發揮關鍵作用。我們中的一位（Church）從合成生物學領域獲得了靈感，該領域像對待機器零件一樣擺弄生物材料。隨著研究的進展，實驗動物可以進行基因工程改造，以合成“分子打字帶”——一種當神經元變得活躍時會以特定、可檢測的方式發生變化的分子。在一種情況下，打字帶將由一種稱為 DNA 聚合酶的酶製成，該酶首先連續構建一條長 DNA 鏈，該鏈與另一條由預先建立的核苷酸序列（構成 DNA 構建塊的“字母”）組成的鏈結合。然後，神經元放電後產生的鈣離子流入將導致聚合酶產生不同的字母序列——簡而言之，導致核苷酸預期位置的“錯誤”。 可以稍後從實驗動物大腦的每個神經元中對生成的核苷酸雙鏈進行測序。一種稱為熒光原位測序的創新技術將產生不同變化模式的記錄，即來自原始打字帶的錯誤，對應於給定組織體積中許多神經元中每一個神經元的強度或時序。2012 年，Church 實驗室報告了使用被鎂、錳和鈣離子改變的 DNA 打字帶實現這一想法的可行性。

單擊或點選放大

展望未來，合成生物學設想了充當人體生物哨兵的人造細胞的前景。基因工程改造的細胞可以充當生物電極，其直徑比頭髮絲還小，可以放置在神經元附近以檢測其放電。這種放電模式可以由合成細胞內部的奈米積體電路“電子塵埃”記錄下來，該積體電路可以透過無線鏈路將收集的資料傳輸到附近的計算機。這些奈米尺寸的裝置是電子和生物部件的混合物，可以由外部超聲波發射器供電，甚至可以從細胞內部使用葡萄糖、三磷酸腺苷或其他分子供電。

開啟或關閉開關

為了理解大腦龐大的神經迴路網路中正在發生的事情，研究人員需要做的不僅僅是拍攝照片。他們必須隨意開啟或關閉選定的神經元組，以測試細胞正在做什麼。光遺傳學是一種近年來被神經科學家廣泛採用的技術，它涉及使用經過基因工程改造的動物，使其神經元產生源自細菌或藻類的光敏蛋白。當暴露於特定波長的光（透過光纖管道輸入）時，這些蛋白質會導致神經元開啟或關閉。研究人員已將該技術應用於啟用與快樂和其他獎勵反應以及帕金森病特徵性運動障礙相關的神經迴路。他們甚至使用光遺傳學將虛假記憶“植入”小鼠體內。

對基因工程的需求意味著光遺傳學可能需要漫長的審批協議才能在人體上進行測試或用作治療方法。對於某些應用來說，一種更實用的替代方案是透過將神經遞質（調節神經元活動的化學物質）連線到稱為“籠子”的光敏化學物質上進行演示的。一旦暴露在光線下，籠子就會破裂，化學物質逸出並變得活躍。在 2012 年的一項研究中，當時在明尼蘇達大學的 Steven Rothman 與 Yuste 實驗室合作，將與 GABA 連線的釕籠子（一種降低神經活動的神經遞質）放置在化學誘導產生癲癇發作的大鼠暴露的大腦皮層上。將藍色脈衝光照射到大腦上釋放出 GABA，並使癲癇發作消退。類似的“光化學”方法目前用於探索選定神經迴路的功能。如果進一步開發，它們可能會用作某些神經或精神疾病的療法。

從基礎研究到臨床應用，還有很長的路要走。大規模測量和操縱神經活動的每一個新想法都必須在果蠅、線蟲和齧齒動物身上進行測試，然後才能轉移到人類身上。一項深入的努力可能使研究人員能夠在五年內對果蠅大腦中 100,000 個神經元中的大量神經元進行成像和光學控制。捕獲和調節清醒小鼠大腦神經活動的儀器可能在長達 10 年的時間內都無法實現。某些技術，例如用於糾正抑鬱症或癲癇患者神經迴路故障的細電極，可能會在未來幾年內進入醫療實踐，而有些技術則需要十年或更長時間。

隨著神經技術的日益成熟，研究人員將需要改進的方法來管理和共享海量資料彙編。對小鼠皮層中所有神經元的活動進行成像，一小時內可能會生成 300 TB 的壓縮資料。但這絕不是一項無法克服的任務。類似於天文觀測臺、基因組中心和粒子加速器的精密研究機構可以獲取、整合和分發此類數字資料洪流。正如人類基因組計劃催生了生物資訊學領域來應對測序資料一樣，計算神經科學的學科可以解碼整個神經系統的工作原理。

分析拍位元組資料的能力不僅僅是為大量新資訊帶來秩序；它還可以為關於神經放電的嘈雜聲如何轉化為感知、學習和記憶的新理論奠定基礎。海量資料分析也可能有助於證實或消除以前無法測試的理論。一個有趣的理論假設，參與迴路活動的許多神經元會發展出稱為吸引子的特定放電序列，這些序列可能代表湧現的大腦狀態——思想、記憶或決定。在一項研究中，一隻小鼠必須決定是穿過虛擬迷宮的一個部分還是另一部分，該迷宮被投影在螢幕上。該動作開啟了數十個神經元，這些神經元表現出類似於吸引子的活動動態變化。

更好地理解神經迴路可以改善從阿爾茨海默病到自閉症等腦部疾病的診斷，並更深入地瞭解其病因。醫生可以尋找特定的神經迴路活動改變，這些改變已被發現是每種疾病的基礎，並施用療法來糾正這些異常，而不是僅僅根據症狀診斷和治療這些疾病。透過推論，對疾病根源的瞭解可能會轉化為醫學和生物技術的經濟效益。與基因組專案一樣，倫理和法律問題也需要處理，特別是如果這項研究導致辨別或改變精神狀態的方法——這些結果將需要對患者同意和隱私進行仔細的保護。

然而，為了使各種大腦倡議取得成功，科學家及其支持者必須始終專注於對神經迴路進行成像和控制的目標。BRAIN 倡議的想法源於 2012 年 6 月《神經元》雜誌上的一篇文章。在文章中，我們和我們的同事建議物理學家、化學家、奈米科學家、分子生物學家和神經科學家之間進行長期合作，以開發“大腦活動圖”，該圖是透過應用新技術來測量和控制整個大腦回路的電活動而得出的。

我們敦促，隨著雄心勃勃的 BRAIN 專案的發展，我們最初對工具構建的重視應保留下來。大腦研究的範圍非常廣泛，BRAIN 倡議很容易演變成一份綜合願望清單，試圖滿足神經科學許多子學科的廣泛興趣。因此，它可能僅僅成為對許多獨立實驗室已經進行的現有專案的補充。

如果這種情況發生，進展將是零星的，主要的 技術挑戰可能永遠無法解決。我們需要學科之間的合作。構建儀器以同時對整個大腦區域數百萬神經元的電壓進行成像，可能只有透過大型跨學科研究團隊的持續努力才能實現。然後，這項技術可以在神經科學界共享的大型、類似天文臺的設施中提供。我們熱衷於保持對新技術的關注，以記錄、控制和解碼構成大腦語言的電尖峰模式。我們相信，如果沒有這些新工具，神經科學將仍然受到瓶頸的限制，並且無法檢測到大腦的湧現特性，這些特性是幾乎無限範圍的行為的基礎。 增強理解和使用尖峰和神經元語言的能力是推匯出自然界最複雜機器如何運作的宏大理論的最有效途徑。