長期以來，阿爾茨海默病的主要特徵是大腦中兩種蛋白質的積聚：β-澱粉樣蛋白和 tau 蛋白。數十年來對 β-澱粉樣蛋白的關注未能顯著幫助患者。因此，研究人員正將更多注意力轉向這二重奏的第二位成員。
諾華製藥巨頭負責轉化醫學工作的執行官張浩哲 (Jang-Ho Cha) 說：“澱粉樣蛋白的效果不如我們預期的那麼好。“Tau 蛋白確實已成為一個[可能]更相關的靶點。”
Tau 蛋白長期以來被認為是次要角色。澱粉樣斑塊首先積聚，主要在神經元外部，隨後是 tau 蛋白纏結——tau 蛋白的細絲——堵塞它們的內部。但研究發現，大腦中有澱粉樣蛋白的人仍然可以正常運作。只有當有毒 tau 蛋白開始擴散時，人們才開始混淆“早餐”和“棒球”，不僅忘記鑰匙放在哪裡，還忘記如何使用它們。
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現在，世界各地實驗室的科學家們正試圖更好地瞭解 tau 蛋白在神經退行性疾病中的作用，並找出在腦細胞和家庭遭受痛苦之前跟蹤和馴服它的方法。
正常 tau 蛋白有助於組裝和維持腦細胞的結構支架。但各種分子變化會導致蛋白質變得有毒並造成嚴重破壞。有毒 tau 蛋白像鞋帶一樣錯誤摺疊成一團亂麻，而不是整潔的蝴蝶結。在這種扭曲的狀態下，tau 蛋白似乎會導致其他 tau 蛋白的錯誤摺疊，然後它們會聚集在一起。“我們認為 tau 蛋白是一個重要的靶點，當然，在阿爾茨海默病中，也可能在其他疾病中，”張浩哲說。“圍繞這場火災肯定有很多煙霧。”
發表在《科學轉化醫學》雜誌一月份的一項研究表明，活體大腦中 tau 蛋白的積聚位置預示著該器官的哪些區域會退化。哥倫比亞大學祖克曼研究所的生物化學和分子生物物理學助理教授、首席研究員安東尼·菲茨帕特里克 (Anthony Fitzpatrick) 說，這一發現表明，長期跟蹤 tau 蛋白是可行且有用的，但他沒有參與該論文的研究。
在菲茨帕特里克自己的工作中，他使用了一種稱為冷凍電子顯微鏡 (cryo-EM) 的成像技術，其解析度是標準電子顯微鏡的 10 倍。他的研究表明，tau 蛋白纏結形成一種獨特的形狀，這種形狀在單個患者體內始終相同，並且在它可能引起的幾種疾病中的每一種疾病中也各不相同。阿爾茨海默病纏結與額顳葉痴呆患者的纏結看起來不同。“每種 tau 蛋白病都有一種特定於每種疾病的獨特菌株，”他說，並指出有毒 tau 蛋白也與進行性核上性麻痺、皮質基底節變性和慢性創傷性腦病有關，後者會影響橄欖球運動員和士兵。其他神經退行性疾病，如帕金森病，則與不同的有毒蛋白質有關。
但菲茨帕特里克說，目前尚不清楚這些不同的 tau 蛋白形狀是否重要。他和其他人說，任何有效的 tau 蛋白治療都可能需要在這些細絲形成其獨特形狀之前進行。研究人員不確定旨在針對一種型別 tau 蛋白的抗體是否也會阻止其他型別的 tau 蛋白。
在決定採用哪種抗 tau 蛋白策略時，主要問題是科學家們對這種蛋白質的瞭解還不夠深入。例如，冷凍電鏡提供高解析度影像，但它捕獲的是來自屍體的大腦組織。因此，英國 MRC 分子生物學實驗室的研究小組負責人米歇爾·戈德特 (Michel Goedert) 說，研究人員只知道 tau 蛋白細絲在疾病晚期的樣子，而不是它們開始堵塞腦細胞時的樣子。
研究人員才剛剛開始瞭解是什麼導致 tau 蛋白變得有毒。最近的一些研究表明，這種蛋白質可能在炎症觸發因素（如牙齦疾病或感染）或其他疾病（如“腸漏”）之後發生異常轉變，“腸漏”是指微生物和其他顆粒從消化系統洩漏到神經系統中。紐約市人類微生物學研究所（一家獨立的非營利研究機構）的顧問喬治·泰茨 (George Tetz) 最近發表了一項研究，表明 DNA 可以刺激有毒 tau 蛋白的播種。“我們堅信，不同神經退行性疾病的起點是某些細菌 DNA 在中樞神經系統中出現，”他說。
如果這一理論被證明是正確的，那麼這表明可能有一些方法可以阻止感染或其他不良事件的火花點燃阿爾茨海默病的熊熊大火。但戈德特指出，現在還為時過早，還需要做更多的工作。
除了阻止有毒的錯誤轉變之外，另一種策略可能是弄清楚如何解決 tau 蛋白的積聚問題。紐約大學格羅斯曼醫學院神經科學與生理學系和精神病學系教授埃納爾·西古德森 (Einar Sigurdsson) 解釋說，去除纏結可能會減緩阿爾茨海默病的進展——或者使情況變得更糟。
西古德森說，目前至少有 20 種抗 tau 蛋白化合物正在進行臨床試驗，其中包括 9 種抗體和 2 種疫苗候選藥物。“沒有人知道這是否會奏效，”他補充道。西古德森說，到目前為止，三項抗體試驗已被終止，但各公司對原因諱莫如深。他懷疑在其中兩個案例中，公司的目標是錯誤的：這些藥物旨在去除神經元外部的 tau 蛋白，他說，這不是正在治療的非阿爾茨海默病 tau 蛋白病的主要因素。
西古德森說，攻擊 tau 蛋白纏結實際上可能對腦細胞有害。內部有纏結的神經元仍然存活，而附近的神經元已被殺死。他解釋說，針對纏結可能會殺死這些仍在發揮作用的神經元。“如果你想清除纏結，我認為你是在自找麻煩，”西古德森說，他過去二十年一直在開發針對有毒 tau 蛋白的方法。他說，更好的方法是首先防止 tau 蛋白的積聚。
另一個持續存在的挑戰是如何判斷有毒 tau 蛋白是否存在，或者其積聚是否正在惡化。如果藥物在造成大量損害之前到達大腦時最有效，那麼早期檢測至關重要。
一種相對較新的掃描技術稱為 tau 正電子發射斷層掃描 (tau PET)，可以識別大腦中 tau 蛋白纏結的跡象，並可能根據是否可以檢測到該蛋白質及其形式來診斷疾病。但西古德森警告說，tau PET 技術尚未獲得臨床使用批准，在很大程度上仍未經測試。第一代 tau PET 篩查無法識別所有涉及聚集 tau 蛋白的疾病中的蛋白質。他說，正在測試的新檢測方法使用抗體片段與 tau 蛋白結合，有可能更具特異性。
戈德特指出，找到一種可靠的方法來識別最有可能患阿爾茨海默病的人至關重要——透過 tau PET 或檢測其他一些生物標誌物。戈德特說，如果在他 40 歲時，有人向他提供一種藥物療法，承諾在幾十年後預防阿爾茨海默病，他可能不會接受。但他說，如果在他 40 歲時被告知，生物標誌物表明他患阿爾茨海默病的風險很高，他會選擇這種療法。而且，預防任何神經退行性疾病可能比治療它更容易。“我認為，總的來說，預防可能是正確的方法，”戈德特說。“一旦人們出現症狀，可能就為時已晚。”
研究人員一致認為，即使有基於 tau 蛋白的治療方法，它也可能只是答案的一部分。西古德森說，一旦 tau 蛋白細絲和 β-澱粉樣蛋白斑塊開始積累，聯合療法——或許同時攻擊澱粉樣蛋白和 tau 蛋白——可能是擊退阿爾茨海默病的唯一方法。政府迄今為止不允許聯合藥物試驗——每種藥物都必須先證明其自身具有一定的療效，然後才允許與其他療法聯合使用。但西古德森認為，可能需要這種聯合方法，並且最終將允許進行試驗。“這就是我們前進的方向，”他說。
儘管存在一長串失敗的療法，戈德特說他仍然樂觀地認為，最終會找到治療阿爾茨海默病的有效方法。他說，正在測試新的想法——而且總是有可能幸運降臨。他指出，我們現在所知道的一切都是在過去 35 年左右發現的。戈德特說，讓他堅持下去的是希望他的研究最終能使患有這種疾病的人受益——或者防止他們患上這種疾病。“迄今為止，沒有任何方法奏效良好，這一定意味著我們瞭解得還不夠，”他說。
西古德森同意 tau 蛋白研究最終會取得成果。“我樂觀地認為，憑藉所有這些不同的靶點，我們至少會找到一些可以減緩疾病進展的方法——希望在未來 10 年內，”他說。