當抹大拉的奎因特羅 14 歲時，她的嘴裡長滿了疼痛的潰瘍，使她無法忍受進食和飲水。她原本黃褐色的皮膚在鼻樑和臉頰上泛起鮮紅色。她的手指尖爆裂成開放性潰瘍，彷彿浸泡在酸液中。她發高燒、頭痛、體重下降，並且總是感到疲倦。
奎因特羅花了一年時間拜訪了各種醫生，才得知自己患有狼瘡，這是一種危及生命的慢性自身免疫性疾病，可引起身體任何部位的疼痛、炎症和損傷。她的風溼病學家——印度衛生服務機構中唯一一位為她位於俄克拉荷馬州瓊斯市的社群服務的醫生——又花了兩年時間才找到合適劑量的藥物來控制她的病情。
現年 25 歲的奎因特羅認為自己很幸運。狼瘡也襲擊了她的妹妹伊莎貝爾·埃爾南德斯，並且表現得更加可怕。最初是持續的流鼻血。在伊莎貝爾 17 歲被診斷出患病時，她的肺部正在出血。她在呼吸機上度過了 88 天，才重新學會走路、說話和吃飯。今天，21 歲的她的腎臟正在衰竭。她每天都要花幾個小時用透析機過濾血液，等待移植。
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“這太令人心碎了，”最近在俄克拉荷馬州立大學完成生物醫學碩士學位的奎因特羅說。她擔心自己的未來是否也會面臨類似的命運。“但我也為自己的健康感到慶幸，並慶幸我服用的藥物正在發揮作用，”她說。
狼瘡被稱為“偉大的模仿者”，因為它的症狀——包括髮燒、疲勞、關節疼痛、皮疹、頭痛、記憶力問題和器官衰竭——經常模仿許多其他自身免疫性疾病。這些症狀揭示了我們的身體可能會以多種方式背叛我們，因為原本旨在保護我們的失控的免疫系統會攻擊我們自己的健康細胞。
傳統上，狼瘡和其他自身免疫性疾病的療法依賴於幾十年前的鈍力策略，這些策略本質上是將行為不良的免疫系統強行擊倒屈服。但是，這些方法會造成附帶損害，有時甚至比疾病本身更糟糕。這些療法中最主要的是類固醇，這種藥物具有無與倫比的抑制整個免疫反應的能力，但這樣做可能會使患者容易受到危險甚至致命的感染。
最近的研究正在推動自身免疫性疾病治療方式的轉變，這種轉變基於一種更細緻的方法。人體免疫系統分佈在全身，是一個由許多不同型別的細胞、器官、組織和蛋白質組成的極其複雜的網路，它們透過各種化學資訊相互交流。基因分析和分子工程等現代技術使科學家能夠針對該網路的各個部分，從而確定治療自身免疫的新靶點，並且更加精確。其中一些新療法旨在干擾自身抗體，即攻擊健康細胞的流氓抗體。另一些療法則透過削弱免疫細胞之間傳遞的關鍵化學信使來發揮作用。
但是，這些治療方法並非對所有患者都有效，並且許多疾病被證明具有頑固的抵抗力，這就是為什麼許多患有自身免疫問題的人會被主流醫學以外的方法所吸引。在科學家中，成功和失敗正在使人們對我們的身體在保護和病理之間維持的岌岌可危的平衡產生新的認識。免疫系統的一半——例如細胞毒性或“殺傷性”T 細胞和產生抗體的 B 細胞——旨在戰鬥。另一半——主要是調節性 T 細胞——旨在維持和平。科羅拉多大學醫學院的風溼病學家 V. Michael Holers 說：“當我們每個人都有可能患上自身免疫性疾病時，前者會失控，而後者無法對其進行控制，自身免疫性疾病就會隨之而來，因為我們的免疫系統是在這種陰陽平衡中發展的。”
早期預警
幾十年來，潑尼松和地塞米松等類固醇一直是自身免疫性疾病患者治療的主要手段。這些強效抗炎藥不加選擇地關閉細胞因子（關鍵信使）的產生，而細胞因子會喚醒我們龐大的免疫細胞軍隊來對抗感知到的威脅。儘管類固醇在減輕自身免疫的體徵和症狀方面非常有效，但它們付出的代價如此之高，以至於有些人將其比作與魔鬼達成交易。許多患者終生都需要口服或注射這些藥物。類固醇還會引起一系列其他問題，例如白內障、情緒波動、體重增加、睡眠困難、骨骼變薄、高血壓、高血糖以及感染風險增加。
更糟糕的是，當大多數自身免疫性疾病患者尋求治療時，許多損害已經造成。自身抗體已經在血液和組織中悄無聲息地流動了數月或數年，導致對目標器官（胰腺、腎臟、關節、腸道、皮膚、毛囊、大腦、脊髓）的持續攻擊。因此，類固醇等治療方法本質上是防禦性的，側重於防止疾病惡化或抑制病情發作。
現在，醫生科學家們正在大力推動採取進攻策略，在自身免疫失衡產生最嚴重的後果之前對其進行糾正。研究人員希望專注於早期治療和預防可以降低自身免疫性疾病的負擔，就像用降血壓藥物和降膽固醇藥物治療心血管疾病高風險人群已降低心臟病發作和中風的患病率一樣。目前正在進行多項針對 1 型糖尿病、類風溼性關節炎、狼瘡和多發性硬化症的此想法的試驗。
圖片來源：David Cheney；來源：“牛皮癬：經典與矛盾。TNF 和 I 型干擾素的陰陽”，作者 Alessio Mylonas 和 Curdin Conrad，發表於 2018 年的《免疫學前沿》（參考文獻）
已經有一些早期成功案例。在一項研究中，研究人員招募了 76 名有 1 型糖尿病家族史的人，他們也患有血糖水平異常和至少兩種與糖尿病相關的自身抗體。一半的參與者接受了一種實驗性藥物，一種名為 teplizumab 的單克隆抗體，該抗體可干擾免疫系統對胰腺中產生胰島素的 β 細胞的攻擊。另一半接受了安慰劑。五年多後，僅有 50% 接受為期兩週的藥物治療的人患上了該疾病，而接受安慰劑的人中這一比例為 78%。研究人員估計，在那些確實患上該疾病的人中，早期治療將發病時間推遲了近三年。
“這意義重大，”TrialNet Hub 主任、內分泌學家 Carla Greenbaum 說，該中心協調臨床試驗網路，領導這項研究和類似的研究。“這是一種影響您生活中每一時每一刻的疾病，因此沒有疾病的任何時間都具有重要的臨床意義。”透過微調這種方法，科學家們希望他們可以延長無病期，並可能發現完全阻止破壞的方法。Greenbaum 認為，這個想法應該適用於其他疾病。“我們確實是所有這些其他自身免疫性疾病的模板，這些疾病現在也正在發現這些漫長的臨床前期，”她說。
多發性硬化症 (MS) 是另一種早期檢測至關重要的自身免疫性疾病。它會影響中樞神經系統，一個明顯的跡象是白質病變，即大腦和脊髓上的斑點，疾病在那裡剝奪了神經的保護層。在過去十年中，研究人員在數百名沒有明顯多發性硬化症症狀的人身上發現了這些異常現象，他們只是在因無關的腦震盪或偏頭痛而接受腦部掃描時才引起了人們的注意。耶魯大學醫學院的神經學家 David Hafler 認為，這些被稱為放射學孤立綜合徵 (RIS) 的病例可能代表了多發性硬化症的最早已知階段。他和他的同事與生物技術公司 Genentech 合作啟動了一項多中心研究，使用 ocrelizumab 治療 RIS，ocrelizumab 是一種常用於治療多發性硬化症晚期的藥物。Hafler 希望找到其他生物學標誌，以便在病變出現之前進行干預。“自身免疫的最終治療方法是識別[高風險人群]並在疾病真正開始之前對其進行治療，”他說。
銳化靶點
單克隆抗體等藥物具有重要的優勢，即能夠針對引起特定疾病的特定免疫系統成分，同時——與類固醇不同——使免疫系統的其餘部分保持功能。但是，這種新的靶向方法也帶來了一些困難。儘管它擴大了患者的治療選擇，但在某些情況下，它也失敗了，甚至適得其反，使患者病情惡化。事實證明，實現免疫系統內的和諧並非易事。
幾種靶向療法側重於一種特別強大的細胞因子，稱為腫瘤壞死因子或 TNF。它在許多自身免疫性疾病中會失控，引發破壞性炎症浪潮。阻斷其作用的單克隆抗體藥物廣泛用於治療類風溼性關節炎、炎症性腸病和牛皮癬。然而，多發性硬化症的臨床試驗表明，TNF 抑制劑實際上會加劇該疾病。“這是自身免疫的重大怪事之一，”Hafler 說。更重要的是，抑制一名患者自身免疫性疾病的靶向療法已被證明會在其他患者中引發相同的疾病。
貝利木單抗是過去 60 年中獲批用於治療狼瘡的僅有的三種新藥之一，也是一種靶向療法。它阻斷一種稱為 B 淋巴細胞刺激因子或 BLyS（發音為“bliss”）的細胞因子，該細胞因子使自身反應性 B 細胞持續存在，從而延長自身免疫反應。儘管該療法幫助了許多患者，但仍有相當一部分患者沒有獲得任何益處，俄克拉荷馬醫學研究基金會的風溼病學家 Judith James 表示，這表明不同的分子機制可能在不同的人身上發揮作用。
幸運的是，技術進步使研究人員能夠在基因水平上剖析患者之間和疾病之間的差異，從而闡明可以解釋過去失敗併為未來成功指明方向的模式。例如，治療斑禿（一種自身免疫性疾病，會攻擊毛囊，導致大塊頭髮脫落）的嘗試通常會重新利用看似相關的皮膚病牛皮癬和特應性皮炎的藥物。但這些藥物均未奏效。當患有斑禿的哥倫比亞大學遺傳學家 Angela Christiano 完成了一項關於該疾病遺傳基礎的研究時，她突然意識到原因。“你可以像閱讀路線圖一樣閱讀它，”她說。“它們失敗是有原因的：我們與這兩種疾病中的任何一種都不共享任何遺傳途徑。”Christiano 瞭解到，這種疾病與類風溼性關節炎、乳糜瀉和 1 型糖尿病的共同之處比與皮膚病更多。“我認為這是一個很好的例子，說明遺傳學如何完全重新調整你的思維，”Christiano 說。
她鑑定的基因之一ULBP3充當損傷訊號，受損細胞使用該訊號告訴殺傷性 T 細胞將其清除。正常情況下，該基因僅在細胞癌變、感染或垂死時才會開啟。但在受斑禿影響的毛囊中，該基因一直處於開啟狀態，不斷髮出細胞自身死亡的訊號。該訊號涉及一種稱為 Janus 激酶或 JAK 的細胞因子的產生。Christiano 表明，一類稱為JAK 抑制劑的藥物（通常用於破壞類風溼性關節炎中的自身免疫訊號傳導）可以阻止殺傷性 T 細胞對毛囊的攻擊。在治療幾個月內，曾經禿頂的患者重新長出了濃密的頭髮。當 Christiano 在職業生涯早期被診斷出患有斑禿時，沒有人能告訴她病情是會好轉還是會惡化，唯一可用的治療方法是將類固醇注射到她的頭皮中。現在，她的工作已促成 JAK 抑制劑用於治療該疾病的多項高階試驗。
已有六種 JAK 抑制劑獲批用於治療其他自身免疫性和炎症性疾病，並且還有許多其他藥物正在研發中。儘管如此，仍無法保證取得突破，即使是最新的靶向治療也可能具有脫靶效應。例如，2021 年 2 月，美國食品藥品監督管理局警告說，與用於治療類風溼性關節炎的 JAK 抑制劑相關的心臟相關問題和癌症風險增加。
“這就是目前自身免疫性疾病治療的現實，所以我總是說值得尋找所有邪惡中最輕微的邪惡，”賓夕法尼亞大學的皮膚科醫生 Aimee Payne 說，她正在為一種罕見的自身免疫性皮膚病——尋常型天皰瘡開發基因療法。患有這種疾病的人具有攻擊一種稱為橋粒芯蛋白-3 (DSG3) 的蛋白質的自身抗體，這種蛋白質通常將皮膚細胞粘合在一起。當該蛋白質被破壞時，會導致全身出現疼痛的水皰，有時會將患者送入燒傷病房接受危及生命的感染治療。
Payne 設計了一種靶向治療方法，該方法已在小鼠身上進行了測試，可以消除產生這些自身抗體的特定 B 細胞群，但讓其他 B 細胞不受影響。免疫系統有數十億個 B 細胞，它們有許多不同的種類。其中絕大多數產生對抗病毒和細菌所需的抗體。幸運的是，抗 DSG3 B 細胞很容易找到，因為它們具有高度獨特的標記——基本上是粘附在其表面的抗 DSG3 自身抗體的變體。“在某些方面，這些 B 細胞是可怕的罪犯，因為它們在攻擊之前就宣佈了它們要攻擊的目標，”Payne 說。
為了消除這些致病細胞，Payne 使用了她的同事 Michael Milone 發明的一種技術，該技術已成功消除了某些血癌中的惡性 B 細胞。該策略稱為CAR T 細胞療法，使用基因工程改造的殺傷性 T 細胞，這些細胞具有一種稱為嵌合抗原受體 (CAR) 的歸巢信標。它引導 T 細胞到其他特定細胞型別進行搜尋和摧毀任務。在調整該技術以治療自身免疫性疾病時，該團隊賦予 T 細胞一種源自抗 DSG3 自身抗體片段的信標，該信標將殺傷細胞直接引導至抗 DSG3 B 細胞。
當研究人員將工程改造的 T 細胞輸注到尋常型天皰瘡小鼠模型中時，水皰消失了。Payne 成立了一家生物技術初創公司，以推動該療法進入臨床試驗，目前臨床試驗正在進行中。由於該療法由活細胞製成，這些活細胞可以複製並記住其靶標，因此她認為單次輸注可以持續數十年。“我的夢想是一勞永逸，”她說。“一種精確治癒疾病的方法。”
其他研究人員正在使用一種相關技術來平衡自身免疫方程的另一側。他們不是動員殺傷性 T 細胞，而是放大調節性 T 細胞的鎮靜能力，以抑制過度活躍的免疫系統。該方法仍處於早期階段，但在潰瘍性結腸炎、多發性硬化症和類風溼性關節炎的動物模型中顯示出希望。
藥物之外
儘管藥物構成了針對自身免疫性疾病的日益增長的武器庫的大部分，但一些最引人入勝的新增內容探索了恢復身體平衡的替代方法。
我們的許多基本身體功能——心率、血壓、消化、呼吸頻率和性喚起——都受制於兩種相反的力量。交感神經系統啟動能量“戰鬥或逃跑”反應，而副交感神經系統則停止這種活動，並使身體準備好“休息和消化”。我們從一種狀態轉變為另一種狀態的能力很大程度上取決於迷走神經，這是一束由 100,000 根神經纖維組成的束，從腦幹向下延伸到隔膜，然後將其觸鬚射向心臟、腸道和其他器官。一些研究表明，這塊有影響力的解剖結構在人們患上自身免疫性疾病之前就開始發生故障。“這就像你下山時汽車的剎車失靈一樣，”位於紐約州曼哈塞特的范斯坦醫學研究所的神經外科醫生 Kevin Tracey 說。
Tracey 已經證明，用微小的電擊刺激迷走神經可以重置神經系統，實際上有助於鎮靜過度活躍的免疫細胞。他和其他研究人員追蹤了植入頸部的小型電子裝置發出的訊號如何沿著迷走神經一直到達脾臟，在那裡它們關閉了 TNF 和其他炎症分子的產生。初步臨床試驗表明，即使透過一種不太具有侵入性的裝置（當壓在皮膚上時，該裝置會刺激耳朵附近的迷走神經分支），對迷走神經進行輕微電擊也可以減輕類風溼性關節炎和克羅恩病的嚴重程度。Tracey 共同創立的一家公司最近啟動了一項多中心隨機對照試驗，研究可植入刺激器。（類似的迷走神經刺激器已獲得 FDA 批准用於治療癲癇和抑鬱症。）
另一種非常規方法旨在透過一種明顯低技術的干預措施來糾正免疫系統失衡：糞便移植。將糞便物質從一個人移植到另一個人的想法起源於古代中醫，當時一種名為“黃湯”的糞便漿液被用來治療嚴重的食物中毒和腹瀉。在現代，糞便移植已成為治療由艱難梭菌或C. diff引起的危險腸道感染的公認療法。
幾年前，胃腸病學家 Jessica Allegretti 和其他研究人員注意到，在患有C. diff問題的患者中，糞便移植不僅解決了感染問題，而且還有助於同時發生的炎症性腸病 (IBD) 病例。IBD 的嚴重消化不良源於炎症，一些科學家認為這與自身免疫反應有關，儘管這種觀點存在一些爭議。儘管如此，結果“讓社群對這種潛力感到興奮，”Allegretti 說，他負責波士頓布萊根婦女醫院的糞便微生物群移植專案。此外，這一發現很有道理。在非受影響人群和患有潰瘍性結腸炎（一種似乎涉及自身免疫的 IBD 亞型）的人群之間，腸道微生物群（稱為微生物組）的種群存在明顯差異。這些變化最有可能反映了一種失衡狀態，在這種狀態下，促炎微生物超過了抗炎微生物。
四項隨機臨床試驗已在潰瘍性結腸炎中測試了糞便移植。總共約有三分之一的患者病情緩解，緩解率與免疫抑制藥物的緩解率相似。更多關於移植的研究和臨床試驗正在針對類風溼性關節炎、狼瘡、多發性硬化症和斑禿進行中，進一步測試了這種奇怪的治療方式的侷限性。
主流之外
糞便移植尚未獲得 FDA 批准用於任何醫療狀況，因此不要期望它們很快會成為自身免疫性疾病的治療方法。Allegretti 說，緩慢的軌道是正確的。“我認為存在一種誤解，認為因為這是‘天然的’，所以它在某種程度上比常規藥物更安全，但我認為這根本不正確，”她說。“我們才剛剛開始瞭解這些療法的長期後果，我認為它們應該像我們研究所有藥物一樣，得到適當研究的尊重。”科學文獻中充斥著家庭糞便移植失敗的案例，例如一名患有潰瘍性結腸炎的男子試圖用他幼子和他妻子的糞便進行該手術，結果因鉅細胞病毒感染而住院。
然而，許多患有自身免疫性疾病的人，對缺乏常規療法感到沮喪，並且對幾乎不提供幫助和更少希望的醫生感到不耐煩，他們願意將自己的健康掌握在自己手中，使用主流醫學內外的方法來控制他們的自身免疫症狀。例如，喬·佩爾森是一位 37 歲的人，居住在華盛頓特區，患有狼瘡。當他在大學四年級被診斷出患病時，他起草了一份可能的檢查、併發症、結果和藥物的決策樹。在他第一次看風溼病醫生時，他要求服用抗瘧藥物羥氯喹，該藥物已幫助緩解狼瘡症狀，並且是早期治療和預防試驗的基礎。
十五年後，佩爾森認為早期行動使疾病得到控制，儘管他確實感到身體疲勞，並且有時感覺大腦運轉緩慢。“我從風溼病學家那裡得到的啟示是，只是坐在那裡等待我們發明出有效的藥物，”佩爾森說。“不幸的是，坐著不動與我身體中的每一種生存本能都是對立的。我想盡可能積極主動地做更多的事情，即使只是為了感覺自己正在探索所有選擇以保持領先地位。”他在改用生食純素飲食後病情緩解，但當他對生蔬菜產生過敏反應時，他的疾病又復發了。他在地下室安裝了一張日光浴床，以測試某些波長的紫外線可以緩解狼瘡症狀的理論，儘管他尚未看到任何積極的結果。
一些科學家對替代療法持開放態度。Tracey 說，針灸等策略在理論上可以透過啟用神經系統的某些分支來減輕壓力和炎症，儘管他補充說，這種方法有時會使“難以證明因果關係”。為了在沒有非法糞便輸注的情況下刺激健康的腸道微生物群，Allegretti 建議嘗試富含纖維的食物和植物性飲食。James 建議患有自身免疫問題的人避免吸菸並獲得充足的睡眠，這有助於身體減輕炎症：基本上是“你母親告訴你的所有那些事情”，她說。
對於抹大拉的奎因特羅和她的妹妹來說，她們的生活感覺受到了疾病的影響。她的妹妹最多服用 19 種藥物來控制她的狼瘡症狀。奎因特羅現在只需要服用兩種藥物，並且在過去的幾年裡，她一直在俄克拉荷馬醫學基金會 James 的指導下工作，首先在實驗室，現在在診所，試圖改進該疾病的治療方法。她記得她的姑婆也患有狼瘡，她生命的最後幾年是在輪椅上度過的，她的骨骼被類固醇摧殘。“那時他們沒有我們現在擁有的療法，”她說。奎因特羅現在正試圖進入醫學院或醫師助理課程，決心讓自己處於能夠改變折磨她家人的疾病程序的位置。