即使各公司爭先恐後地開發和測試針對新型冠狀病毒的疫苗，比爾及梅琳達·蓋茨基金會和美國國立衛生研究院也在押注科學家們能夠做得比目前正在研發的疫苗更好。
如果，正如看起來很有可能的那樣，Covid-19 病毒成為世界微生物群落的永久組成部分，而不是像早期的 SARS 冠狀病毒那樣被根除，那麼就需要下一代方法來解決即使是最尖端疫苗的缺點：它們需要數年才能開發和生產，如果病毒進化，它們就會過時，而且它們產生的免疫反應通常很弱。
在蓋茨基金會和美國國立衛生研究院的資助下，新興的合成生物學領域正在響應關於 Covid-19 的求救訊號，旨在設計出能夠克服這些障礙的疫苗。“我們所有人都在對抗這種細菌，”華盛頓大學的尼爾·金說，他自 2017 年以來一直參與尋找冠狀病毒疫苗。
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儘管蓋茨基金會正在將其賭注分散在幾個尖端疫苗平臺，包括那些使用遺傳物質的平臺，但一個基於合成生物學的平臺具有真正的希望。“我們可能需要一種能夠為您提供數百萬甚至數十億劑疫苗的方法，”免疫學家和醫生琳達·斯圖爾特說，她負責基金會的疫苗研究。蓋茨基金會上個月宣佈，它將投入 6000 萬美元用於 Covid-19 研究，包括疫苗。
透過合成生物學技術創造的疫苗不僅看起來可以擴充套件到數十億劑的水平，而且看起來還可以在不需要冷藏的情況下工作。斯圖爾特說，所有這些“對於保護那些被遺忘的冠狀病毒感染者，例如撒哈拉以南非洲地區的人們，將非常重要。”
金和他的合成生物學同事知道，將會出現另一次冠狀病毒流行病，就像之前的 SARS 和 MERS 爆發一樣，他說，“而且這次之後還會有另一次”，可能來自這個病毒家族的另一個成員。“我們需要一種通用冠狀病毒疫苗。”
實現這一目標在科學家的待辦事項清單上名列前茅，以至於當特朗普總統上週訪問美國國立衛生研究院時，他的參觀行程包括了與華盛頓大學合作的實驗室，研究人員向他展示了合成生物學可以做什麼的模擬：設計和構建由蛋白質製成的奈米顆粒，並將病毒分子以重複陣列的方式附著在上面，這樣，當整個東西被包裝成疫苗時，它可以使人們對新型冠狀病毒產生抵抗力。（人類免疫系統已經進化到將分子的重複排列解釋為危險訊號：細菌細胞壁上有重複的化學基團。）
只需進行一些調整，奈米顆粒就可以佈滿來自其他冠狀病毒的分子，科學家們希望，這可以預防所有這些病毒——最初的 SARS 病毒、MERS，以及至關重要的是，Covid-19 致病病毒的變異形式，稱為 SARS-CoV-2。
即使與 Moderna Therapeutics、CureVac 和 Inovio Pharmaceuticals 正在加速進行人體試驗的針對 Covid-19 的 DNA 和 RNA 疫苗相比，合成生物學方法也具有優勢。這些公司的實驗性疫苗包含合成（即實驗室製造的）RNA 或 DNA 鏈，這些鏈編碼病毒表面上的蛋白質分子。一旦疫苗將遺傳物質輸送到細胞中，細胞就會遵循遺傳指令來大量生產病毒蛋白質。其想法是，身體會將此視為異物，產生抗體，如果一切順利，從而獲得對該病毒的免疫力。但 mRNA 疫苗的安全性測試已經發現不良事件，而且尚不清楚它們的效力如何。Moderna 計劃下個月開始在健康志願者中進行安全性測試。
恕我對自然界不敬，合成生物學家相信他們可以做得更好。他們使用計算機設計新的、能夠自我組裝的蛋白質奈米顆粒，這些奈米顆粒上佈滿了病毒蛋白質，稱為抗原：這些類似豪豬的顆粒將成為疫苗的核心成分。如果對第一種此類奈米顆粒疫苗進行的動物實驗有任何指示意義，那麼它應該比舊式的病毒疫苗（如流感疫苗）或單獨的病毒抗原（不含奈米顆粒）更有效。
通往呈現給特朗普的分子之路的第一步是“像玩樂高積木一樣玩蛋白質”，正如金所說。
這從奈米顆粒開始——豪豬的身體。它的形狀和組成必須是這樣的，以至於蛋白質的構建模組不僅能夠自發地自我組裝並粘合在一起，而且還能變成某種可以以免疫系統會強烈反應的方式展示病毒抗原的東西。使用計算蛋白質設計算法，科學家們可能會確定，例如，直徑為 25 奈米、由 60 個相同部件組成的奈米顆粒非常適合展示抗原，使其最具免疫誘導性的一面朝外，免疫系統可以最容易地“看到”它。
“我們可能會在計算機上嘗試 100 萬種變體”，然後才找到最佳形狀和蛋白質組成，這意味著哪種蛋白質序列會自發地形成理想的奈米顆粒，金說。
下一步是取出編碼設計蛋白質的實驗室製造的 DNA，將其插入大腸桿菌中，並等待細菌遵循遺傳指令，像微小的活體裝配線一樣製造所需的蛋白質。從細菌中提取、純化並在試管中混合在一起後，蛋白質會自發地自組裝成定製的奈米顆粒。
“當它起作用時，我們就能得到我們用計算機設計的蛋白質，每個原子都在我們想要的位置，”金說。
下一步是將刺粘在豪豬身上。對於引起 Covid-19 的病毒，刺是“刺突蛋白”，這是一種分子，它可以與細胞上的受體結合，並將病毒引入細胞內部。華盛頓大學的大衛·貝克領導的科學家們預測了這種抗原的結構，它是從病毒的基因組中獲得的，德克薩斯大學奧斯汀分校和美國國立衛生研究院的科學家們用諾貝爾獎級別的電子顯微鏡證實了這一點。
金和他的同事們隨後仔細研究了刺突蛋白，看看它的哪一部分可能在疫苗中效果最好，以及如何定位它的多個副本。“事實證明，如果你將其中 20 個以有序的重複陣列方式粘在你的奈米顆粒上，你可以獲得比單獨使用[刺突]蛋白質更強的免疫反應，”貝克說——這是奈米顆粒方法可能比 RNA 和 DNA 疫苗更有效的另一個原因。美國國立衛生研究院和華盛頓大學的研究小組已經開始在小鼠身上測試佈滿抗原的奈米顆粒，以觀察它們會觸發什麼樣的免疫反應。
斯圖爾特說，使奈米顆粒成為疫苗的核心“可以實現許多有用的功能”。它可以減少或消除對佐劑的需求，佐劑是一種增強免疫反應的成分；奈米顆粒本身就足夠了。將抗原粘在奈米顆粒上使得整個複合物對熱具有很高的耐受性（“你幾乎可以煮沸它”，斯圖爾特說），因此不需要冷藏，這對於在資源匱乏國家部署疫苗來說是一個至關重要的特性。而且，由於奈米顆粒可以佈滿來自多種病毒的抗原，她說，“你可以獲得一種泛冠狀病毒疫苗。”
他們對此持謹慎樂觀態度，因為最近取得了一項成功。一種針對呼吸道合胞病毒 (RSV) 的實驗性疫苗，RSV 是兒童肺炎的主要病因，它也是由計算機設計的奈米顆粒製成的，該奈米顆粒由蛋白質構建模組自組裝而成，並佈滿了 RSV 關鍵抗原的工程改造版本。當在小鼠和猴子身上進行測試時，它產生的抗體是基於傳統技術的實驗性 RSV 疫苗的 10 倍，金的研究小組去年在《細胞》雜誌上報道。西雅圖生物技術初創公司Icosavax正在推動該疫苗進入臨床試驗。（金擔任其科學顧問委員會主席。）
疫苗巨頭葛蘭素史克公司的科學家們寫道，這是首次在原子水平上設計抗原的結構和其他特性並將其納入疫苗，他們稱讚這項工作是疫苗設計領域的“一次量子飛躍”。
斯圖爾特說，蓋茨基金會在支援研究的同時，也在努力將科學家與製造商配對：“我們希望找到能夠大規模生產這些疫苗的人。”
隨著 Covid-19 的蔓延，“規模”看起來比任何人想象的都大。
經 STAT 許可轉載。這篇文章最初發表於 2020 年 3 月 9 日
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