藤田恭幸親眼目睹了細胞不再客氣並開始變得“真實”時會發生什麼。當他在培養皿中的一些腎細胞中開啟一種名為Ras的致癌基因時，他瞥見了這殘酷的微觀世界。他原本期望看到癌細胞擴張，並在其鄰居中形成腫瘤的雛形。然而，整潔有序的鄰居們卻用絲狀蛋白武裝自己，並開始“戳，戳，戳”，日本札幌北海道大學的癌症生物學家藤田說。“轉化的細胞從正常細胞社會中被清除，”他說，真真切切地被隔壁的細胞排擠出去。
在過去的二十年中，大量類似的發現揭示了細胞水平上發生的爭吵、戰鬥和全面戰爭。這種現象被稱為細胞競爭，它有點像物種之間的自然選擇，即更適應的細胞勝過適應性較差的鄰居。這種現象可以在生物體的發育過程中充當質量控制，作為對抗癌前細胞的防禦，以及作為維持皮膚、腸道和心臟等器官的關鍵部分。細胞使用多種方式來清除競爭對手，從將它們踢出組織到誘導細胞自殺，甚至吞噬它們並蠶食它們的成分。這些觀察結果表明，組織的發育和維持是一個比以前認為的更加混亂的過程。“這與將發育視為一套預先設定的、像發條一樣運轉的規則截然不同，”紐約市西奈山伊坎醫學院的幹細胞生物學家托馬斯·茨瓦卡說。
但關於個體細胞如何識別和作用於鄰居的弱點，仍然存在許多疑問。實驗室一直在努力尋找——並爭論不休——潛在的適應性標誌物，以及它們如何觸發競爭行為。這些機制可能使科學家能夠控制這一過程或幫助其發展，這可能為使用再生醫學對抗癌症、疾病和衰老提供更好的方法。
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英國布里斯托爾大學的細胞生物學家尤金妮亞·皮迪尼說：“細胞競爭已在全球科學界佔據一席之地。”她將圍繞這一想法的熱議比作推動現代癌症免疫療法發展的興奮。她說，科學家對競爭了解得越深入，就越有可能將其用於治療。
歷史重演
在今年二月的一場暴風雪中，積雪超過 30 釐米，來自大約十幾個學科的生物學家聚集在加利福尼亞州太浩湖的一家酒店，參加首次專門討論細胞競爭的大型會議。
共同組織者茨瓦卡說：“那簡直是研究人員的動物園。”與會者包括研究扁蟲的生物學家，扁蟲可以從單個細胞再生整個身體；試圖製造小鼠、猴子和兔子胚胎的種間嵌合體的遺傳學家；以及一位就細菌群落中發生的可怕戰鬥和合作運動發表演講的主題演講人。
大約 150 名被困在雪中的與會者討論了細胞如何以及為何評估它們的競爭對手。他們還慶祝了催生這一領域的發現。
1973 年，兩位博士生吉內斯·莫拉塔和佩德羅·裡波爾正在完善一種方法，以追蹤果蠅幼蟲中各種細胞群，這些幼蟲最終將發育成翅膀。他們在西班牙國家研究委員會馬德里生物研究中心工作，將一種名為Minute的突變引入幼蟲中的一些特定細胞，並保持其餘細胞不變。
科學家們知道Minute細胞比未改變的鄰居生長得慢，他們預計會在野生型細胞中發現一些較小的細胞。“相反，我們發現細胞消失了，”莫拉塔說，他現在是西班牙馬德里自治大學的發育生物學家。
就其自身而言，Minute細胞可以發育成正常的果蠅——除了身體上短而細的剛毛，這也是該突變名稱的由來。但是，當在幼蟲中與野生型細胞混合時，這些細胞卻消失了。“Minute細胞無法與更具活力、代謝更活躍的野生型細胞競爭，”莫拉塔說。他們將這種活動描述為細胞競爭。“這是一個非常令人驚訝和有趣的觀察結果，”莫拉塔說。但由於缺乏更密切地追蹤細胞命運的分子工具，他和他的同事們讓這一發現沉寂了下來。
二十六年後的 1999 年，博士後勞拉·約翰斯頓和彼得·加蘭特觀察到了幾乎相同的現象。他們在華盛頓州西雅圖的弗雷德·哈欽森癌症中心分別與布魯斯·埃德加和羅伯特·艾森曼合作，研究果蠅的另一個基因Drosophila Myc (dMyc) 的突變，該基因也會減緩細胞生長。
“當彼得和我意識到這些dMyc突變細胞會消失時，我們有了一個頓悟時刻，”約翰斯頓說，她現在是紐約市哥倫比亞大學歐文醫學中心的發育生物學家。他們最終表明，突變細胞被迫啟動一種稱為細胞凋亡的程式性細胞死亡。“非常清楚，這是一個競爭的情況，”約翰斯頓說。
他們 1999 年發表的論文激發了包括莫拉塔在內的科學家的興趣。他與愛德華多·莫雷諾一起重新投入到這項研究中，他們利用現代分子工具重複了Minute實驗。“這個領域由此蓬勃發展，”約翰斯頓說。
Myc充當細胞生長的主要控制器，而Minute編碼合成蛋白質所需的關鍵成分——因此，這些蛋白質表達的減少使細胞適應性降低也就不足為奇了。但接下來的發現讓人們感到驚訝。約翰斯頓和莫雷諾的兩篇論文表明，具有dMyc正常基因額外複製的細胞勝過了野生型細胞。這些比野生型細胞更適應的細胞被稱為“超級競爭者”。
茨瓦卡說，超級競爭的發現強調了細胞競爭是關於一組細胞的相對適應性。如果一個細胞落後了，整個鄰居群體可能會決定它必須離開。但反過來說，它們也可以感覺到某些細胞更好，應該生存下來。
細胞競爭不僅僅是擺脫缺陷；它是關於適者生存，適應性較差的“失敗者”細胞死亡，而“勝利者”細胞增殖。重要的是，僅當存在基因不同的細胞混合物（稱為鑲嵌現象）時，才會觀察到競爭。透過這種方式，細胞競爭就像一個質量控制系統，在發育過程中清除不需要的細胞。
啟用癌基因Ras的果蠅細胞（紫色）可以勝過鄰近的野生型細胞（綠色）。圖片來源：愛德華多·莫雷諾
爭奪生存能力
藤田對被踢出的腎細胞的觀察是哺乳動物細胞也參與競爭的最早跡象之一。在那項工作發表後不久，研究人員開始觀察到競爭迫使突變細胞從各種其他組織型別（如皮膚、肌肉和腸道）中排出。
下一個最明顯的尋找競爭細胞的地方是哺乳動物胚胎。2013 年，茨瓦卡的團隊和另外兩個實驗室探測了處於最早發育階段的小鼠胚胎——那些剛剛超越細胞球的胚胎。茨瓦卡的研究小組製造了具有超級競爭者突變的小鼠胚胎幹細胞 (ESC)，該突變降低了 p53 的表達，p53 是一種重要的質量控制蛋白，通常會阻止細胞分裂。當將這些細胞放入小鼠胚胎中時，它們迅速接管並發展成正常的小鼠。同樣，馬德里國家心血管研究中心的米格爾·託雷斯實驗室表明，可以使用小鼠Myc基因的輕微過表達在早期小鼠胚胎中誘導超級競爭。
透過人為地創造失敗者或勝利者，研究人員可以強行啟動細胞競爭。但託雷斯的研究小組（由當時的博士後克里斯蒂娜·克拉維里亞領導）也做出了驚人的觀察，即Myc表達在小鼠 ESC 中自然變化。與鄰居相比，胚胎中蛋白質含量約為一半的細胞正在透過細胞凋亡死亡。這是最早強烈指出自然發生的細胞競爭的研究之一。
塑造組織
這種現象也在胚胎髮育的後期發揮作用。在今年發表的一項研究中，紐約市洛克菲勒大學伊萊恩·富克斯實驗室的博士後斯蒂芬妮·埃利斯觀察了小鼠皮膚。在發育過程中，其表面積在大約一週的時間內擴大了 30 倍。其中的細胞瘋狂增殖——最初是單層，後來是多層。
埃利斯給小鼠胚胎注射了一種混合物，可以將細胞變成基因失敗者。她以胚胎皮膚為單層時存在的一些細胞為目標，並添加了一個標記基因，使它們發出紅色熒光。然後，她使用延時成像觀察它們的悲慘命運：皮膚細胞從表面層彈出，破裂並消失。後來，她注意到勝利者細胞吞噬並清除了失敗者的屍體。
不表達Scribble基因的犬腎細胞（綠色）成為失敗者，並透過擁擠和壓實被野生型細胞清除。圖片來源：E. Piddini 等人，《Inat. Commun》。
在多層階段重複實驗，埃利斯不再看到適應性較差的皮膚細胞死亡或被吞噬。相反，失敗者細胞傾向於分化並遷移到皮膚外層——在那裡它們充當屏障一段時間，然後被脫落。勝利者細胞更可能留在底層作為幹細胞。
這是有道理的。“殺死一個細胞在能量上是昂貴的，”埃利斯說。她說，發育中的組織可能會決定：“為什麼不透過分化來去除失敗者呢？” 日本東京醫科齒科大學的西村榮美實驗室發現，成年小鼠衰老尾部皮膚中的競爭性幹細胞使用相同的非對稱分裂模式來清除關鍵結構膠原蛋白水平較低的幹細胞。
這些實驗可以為希望利用幹細胞來使衰老的組織和器官恢復活力的科學家提供指導。細胞競爭可能對這種療法有所幫助，也可能造成損害：幹細胞可能會勝過年老、適應性較差的細胞，或者當移植到組織中時，它們可能會遇到充滿敵意的環境。瞭解細胞競爭是否以及如何在成人組織中發生可能有助於解決這個問題。
皮迪尼承認她有點痴迷於這個想法，她的研究小組是一波證明細胞競爭確實發生在成年生物體內的研究人員的一部分。她說，為了驗證這個想法，該團隊“基因地撒播”了RPS3的突變複製（一個功能上與Minute相關的基因）到成年果蠅腸道中的一些細胞中。帶有突變複製的細胞被它們的野生型對應物擊敗。失敗者是維持腸道的幹細胞還是分化細胞都無關緊要：所有細胞最終都滅亡了。
託雷斯實驗室的高階博士後克里斯蒂娜·維拉·德爾·坎波透過在八到十週大的小鼠心臟中引入勝利者心臟細胞來測試成人競爭。在一年多的時間裡，她追蹤了勝利者細胞和野生型失敗者的數量，發現失敗者群體減少了約 40%。
“成人的替換過程很緩慢，”維拉·德爾·坎波說。“但即使是高度分化的功能性成人細胞也可以感知到適應性較差的心臟細胞並將它們清除掉。”
未解答的問題
即使有如此多細胞競爭在不同條件下發生的例子，該領域仍然面臨著大量未解答的問題。一個主要的難題是群體中的細胞如何感知適應性。“也許細胞正在識別化學差異，或物理差異，或細胞膜成分的差異，”藤田說，他補充說實驗室已經發現了所有這三種情況的證據。
他的絲狀戳腎細胞實驗表明，細胞與細胞之間的接觸是必要的。其他人已經看到了化學適應性訊號，這些訊號似乎是短程的，傳播距離最多為八個細胞直徑。究竟是哪些分子負責這種訊號傳導——是分泌的化學物質還是物理標籤——是激烈辯論和調查的主題。
約翰斯頓和茨瓦卡都發現了與免疫監視相關的訊號。約翰斯頓的研究小組鑑定出通常會召喚免疫細胞蜂擁而至併吞噬外來入侵者的分子，這些分子正在驅動失敗者的死亡。正常細胞始終以低水平表達這些死亡訊號。但在競爭激烈的混合物中，勝利者用訊號淹沒了他們的失敗者鄰居，這促使他們自殺。
茨瓦卡提出，細胞可能透過嗅探細胞脫落的一般訊號或碎片來評估彼此的健康狀況。這類似於聞到鄰居正在烤牛排吃晚餐的味道，並得出他們一定過得不錯的結論。
或者可能就像看看你的鄰居正在懸掛哪面旗幟一樣簡單。莫雷諾現在在葡萄牙里斯本的尚帕利莫未知中心領導自己的研究小組，該小組發現了一種名為 Flower 的跨膜蛋白。在人類中，該蛋白質可以採取四種形式，每種形式都在細胞外表面顯示其自身的特徵結構。莫雷諾說，其中兩個訊號表示“我是勝利者”，另外兩個訊號表示“我是失敗者”給附近的細胞。
一些人類癌細胞懸掛著 Flower 勝利者訊號，這可能會增強它們的生存能力。莫雷諾實驗室的實驗表明，沉默腫瘤上的勝利旗幟會減緩細胞的生長，並使它們更容易受到化學療法的影響。
然而，一些研究人員對 Flower 標籤的重要性提出異議。莫雷諾承認它們並非存在於所有細胞競爭情況中。
良性競爭
如果研究人員想利用競爭來改進基於細胞的癌症或再生療法，那麼破解競爭機制將是關鍵。
有誘人的跡象表明，細胞競爭可能已經對癌症起到了保護作用。過去幾年的發現表明，人類皮膚、食道和肺細胞顯示出高水平的鑲嵌現象。例如，大約四分之一的皮膚細胞攜帶許多癌前突變，但只有極少數會變成腫瘤。
當腫瘤確實形成時，是什麼賦予癌細胞優勢尚不清楚。如果研究人員能夠了解如何抑制超級競爭者或削弱癌細胞的競爭能力，他們或許能夠將其轉化為對抗癌症的武器。
相反，如果要用幹細胞來替換衰老或患病的組織以進行器官改造，幹細胞可能需要獲得競爭優勢。維拉·德爾·坎波說，臨床醫生已經在考慮如何增強患者來源的心臟幹細胞，以有效地替換被心臟病發作或疾病損害的細胞。
最初在微小的果蠅幼蟲中進行的微不足道的觀察揭示了原始的細胞戰鬥，這些戰鬥可能會開創細胞醫學的新時代。這個過程讓科學家們興奮不已，但它仍然很神秘。
莫拉塔在九月份從瑞士洛桑參加了一次專門討論競爭的一日會議後回來說：“細胞競爭可能是一個清除任何不應存在的、不良細胞的普遍過程。”
現年 74 歲的他對 40 多年前他基本上擱置的工作正在獲得新生，並且競爭正在升溫感到非常興奮。“這真的令人興奮。”
本文經許可轉載，最初於 2019 年 10 月 29 日首次發表。