印度孟買—幾周前的一個細雨濛濛的星期一下午，在孟買的P. D. Hinduja醫院（一傢俬立非營利機構，每年為約35萬人提供服務）的走廊裡，病人擠在一扇門前。喧鬧的聲音持續不斷，病人和護士不得不互相推搡才能穿過這扇通往肺病專家扎里爾·烏德瓦迪亞辦公室的門。牆壁乾淨潔白，空氣中瀰漫著消毒液的刺鼻氣味。
靠著其中一面白牆，一位滿臉胡茬的老人，鼻子裡插著呼吸管，呻吟著躺在擔架上。附近，一位焦慮的大學生父親緊緊抓住一疊處方，試圖引起烏德瓦迪亞的一位助理醫生的注意。有幾個家庭跋涉數千公里來到這裡。許多病人，像來自中部中央邦的19歲工程系學生妮莎一樣，都患有肺結核（TB）。妮莎要求隱瞞她的真名，她已經因肺部問題接受治療一年多，才得知不準確的診斷和處方錯誤使疾病變得更加嚴重，而不是治癒。“我的醫生一直在換藥，”妮莎說。她穿著牛仔褲和印花襯衫，戴著黑色巴迪·霍利式的粗框眼鏡，說話聲音開朗樂觀，儘管與肺結核的鬥爭使她瘦得像厭食症患者一樣。
透過使妮莎的肺結核暴露於各種藥物但未將其消滅，她的醫生只是使其變得更強，烏德瓦迪亞醫生（首先發現細菌中存在極端耐藥性的人）和其他健康專家表示，這個問題在印度正變得越來越普遍。診斷實驗室太少，訓練有素的醫務人員太少，以及成千上萬的感染者生活在擁擠、不衛生的環境中，這些因素使印度成為世界上最大的耐藥性結核病流行地。每年有超過200萬印度人患上這種高度傳染性疾病，平均每兩分鐘就有一人死亡。據世界衛生組織稱，這些人中約有6.2萬人患有至少對四種藥物免疫的肺結核，多達1.5萬人可能患有一種更危險的型別，稱為“廣泛耐藥性”結核病，這種結核病幾乎可以抵抗醫療武器庫中的每一種抗生素。
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現在，難以殺滅的肺結核不再僅僅是印度的噩夢。今年6月，美國衛生當局證實，一名印度病人將這種極端的感染形式（稱為XDR-TB）跨越重洋帶到了芝加哥。該病人從那裡開車去看望遠在田納西州和密蘇里州的親戚。幾個州的衛生官員正在追蹤與該病人（目前已被隔離並在馬里蘭州國家衛生研究院接受治療）有過長時間接觸的每個人。這種疾病只有30%的患者可以治癒，有時需要手術切除肺部感染部分。儘管肺結核的感染速度緩慢使得爆發性流行病不太可能發生，但芝加哥事件表明，這種疾病很容易成為全球出口產品。
然而，孟買醫學研究基金會主任內吉斯·米斯特里說，直到最近，印度公共衛生官員仍然不願承認存在問題。“他們總是試圖否認它[存在]，”她說。（印度修訂後的國家結核病控制計劃（RNTCP）負責人和孟買主要的結核病控制官員（他們都是新上任）均未回覆《大眾科學》的採訪請求。）
抵抗治療
肺結核通常侵襲肺部，但也可能在骨骼、胃甚至生殖器中發展。與只能透過直接接觸感染者體液傳播的埃博拉病毒不同，肺結核可以透過咳嗽傳播，透過感染者的飛沫在空氣中傳播，儘管專家表示，它比流感或水痘等病毒更難感染。（然而，2013年，《大眾科學》報道稱，一些肺結核菌株可能變得更具毒性。）肺結核肺部感染的典型症狀包括髮燒、盜汗和慢性、乾咳。
對於普通感染，世界衛生組織規定的治療方案包括長期使用抗生素混合物治療：兩個月的利福平、異煙肼、吡嗪醯胺和乙胺丁醇療程，然後是單獨使用異煙肼和利福平的四個月療程。但是，如果患者未能完成治療，或者她體內的結核桿菌已經對其中一種抗生素產生免疫力，那麼一些細菌就會存活下來、適應並變得更強。一些更頑強的生物體可以存活下來，並將耐藥性特徵傳遞給它們的後代，然後這些特徵會傳播到更廣泛的後代群體。這意味著，在第一個療程中殺死所有細菌，並追蹤並殺死所有抵抗者至關重要。
世界衛生組織將耐藥性結核病定義為對用於治療該疾病的一線藥物之一免疫的細菌菌株。多藥耐藥性結核病（MDR-TB）對兩種最有效的藥物異煙肼和利福平沒有反應。最後，廣泛耐藥性結核病（XDR-TB）對這兩種藥物以及任何氟喹諾酮類藥物和至少三種可注射的二線藥物（捲曲黴素、卡那黴素和阿米卡星）中的一種具有耐藥性。
在妮莎的案例中，她的醫生從未對她進行耐藥性測試，因此她接受了超過一年的化合物治療，註定要失敗。結果，她遭受了抗生素的副作用——包括聽力喪失和關節疼痛，以至於她無法下床——但沒有被治癒。更糟糕的是，她的感染變得更嚴重。
像烏德瓦迪亞這樣的結核病專家擔心的是，印度一直在以這種方式製造數千名妮莎。儘管印度已經開始應對這個問題，但反應太小且太慢。烏德瓦迪亞身材苗條、一絲不苟，鼻子高挺，一頭濃密的黑髮，看起來並不像危言聳聽者。他穿著符合傳統的細條紋襯衫和紅色領帶，對妮莎進行簡短的檢查。但米斯特里和其他來自非政府組織的衛生專家表示，他對令人震驚的耐藥性疾病菌株的最初識別，以及他持續向醫學界施壓以採取行動，是印度否認文化開始出現裂痕的最大原因之一。
該國的耐藥性問題之所以出現，具有諷刺意味的是，因為印度在對抗非耐藥性疾病方面取得了巨大進步。從1990年代開始，印度採用了一項由世界衛生組織開發的名為“直接觀察治療，短期療程”或DOTS的計劃。該計劃旨在確保發展中國家受教育程度較低的患者正確完成為期六個月的一線肺結核治療。透過龐大的志願者“DOT提供者”網路，RNTCP已設法將免費治療分發到該國最偏遠的角落，最近的醫院距離那裡數百公里。它在2010年將新病例的檢出率提高到70%以上，今年的目標是90%。根據RNTCP檔案，它已對確診患者實現了88%的治療成功率。
然而，在其他方面，印度的表現不盡如人意。儘管自2000年以來公共衛生支出穩步增長，但聯邦政府的份額仍然低於每人5美元，這是一個極低的水平。** 因此，該國每1000人中醫生人數不足一人，而且更嚴重的是，能夠進行結核病耐藥性測試的實驗室短缺。DOTS不能替代檢測基礎設施。早在2008年，只有不到1%的高危患者接受了檢測，以檢視他們是否對各種抗結核藥物敏感。私立醫院的醫生使用以假陽性而聞名的血液檢測來篩查肺結核。* 這些錯誤僅僅意味著一線抗生素被過度使用，而過度使用是產生耐藥性的經典處方。
2013年已知肺結核患者中估計的多藥耐藥性肺結核病例數。來源：世界衛生組織
2011年12月，烏德瓦迪亞認為他看得夠多了。Hinduja的實驗室（印度為數不多的配備藥物敏感性測試裝置的實驗室之一）確定了第四名感染肺結核的患者，該患者對醫院擁有的所有12種一線、二線和最後手段藥物都無效。他匆匆給醫學雜誌《臨床傳染病》寫了一份兩頁的便條，宣佈爆發了他稱之為“完全耐藥性肺結核”的疾病。
義大利科學家在2006年提出了同樣的說法，細菌產生耐藥性菌株的能力早已廣為人知。然而，在一個認為自己正在控制肺結核問題的國家，烏德瓦迪亞的文章就像看到建築物著火時拉響火警一樣重要。
這位醫生，就像他試圖使用的抗生素一樣，遇到了阻力。世界衛生組織質疑“完全耐藥性”一詞，稱尚未證實絕對無效。該機構還暗示烏德瓦迪亞的實驗室結果可能存在缺陷。印度衛生部對該實驗室也表示懷疑，指出Hinduja醫院尚未獲得政府的二線藥物藥物敏感性測試資質。
這場爭端引起了媒體和公眾的關注。《印度時報》和其他報紙就耐藥性的程度展開了冗長的討論。寶萊塢明星阿米爾·汗在他廣受歡迎的奧普拉式脫口秀節目中用一個小時的時間專門介紹了烏德瓦迪亞和肺結核。其他印度醫學專家也站出來支援他，指責衛生部攻擊信使。其他研究人員對他的《臨床傳染病》文章的引用次數猛增。
公眾的強烈抗議迫使政府採取行動。它大幅增加了國家結核病控制計劃的預算，並將醫院和外展工作人員增加了四倍。當局停止使用較舊的、容易出錯的血液檢測，並開始過渡到使用新型GeneXpert機器進行分子檢測，該機器可以識別耐藥菌株的遺傳標記。儘管仍然供不應求，但這些機器大大減少了假陽性，並使醫生能夠在兩小時內（而不是幾周內）檢測到對一線藥物的耐藥性。迄今為止規模最大的印度研究表明，在這些機器得到應用的地方，利福平耐藥性的檢出率提高了五倍。機器標記為耐藥的病例將轉交給地區結核病官員，由專家委員會決定治療方案。“我認為，如果不是扎里爾[烏德瓦迪亞]在報紙上的報道，這種推動就不會持續下去，”米斯特里說。“它迫使人們正視這個城市正在發生的真實情況。”
一個不斷擴大的問題
但僅靠機器無法解決問題。孟買現在擁有18臺GeneXpert機器。但全國只有120臺，不足以檢測所有疑似患有MDR-TB的患者，正如世界衛生組織建議的那樣。即使在孟買，由於機器使用的藥筒成本高昂，政府醫院也只對DOTS治療兩個月後仍未見效的患者進行GeneXpert檢測。
烏德瓦迪亞和其他醫生表達了更大的擔憂。他們指出，GeneXpert測試只能確認對利福平的耐藥性。由於印度沒有足夠的實驗室進行進一步的藥物敏感性測試，因此任何被機器標記的患者都會立即接受國家結核病計劃推薦的MDR-TB治療方案。孟買政府運營的潘迪特·馬丹·莫漢·馬拉維亞醫院的首席醫療官拉傑什裡·賈達夫說，這種一刀切的治療方案確實具有優勢；它使“下層人員更容易監督患者，也更容易讓患者定期服藥”。
然而，這種現成的治療方案並沒有考慮到孟買已經蔓延的進一步、更強的耐藥性。根據烏德瓦迪亞及其Hinduja同事進行的一項尚未發表的研究，該方案現在只能治癒該市三分之一的耐藥性患者。其餘患者將接受三種或更多種無用藥物，從而變得更耐藥。“在孟買，在GeneXpert之後進行全面的藥物敏感性測試絕對至關重要，”蒙特利爾麥吉爾大學的流行病學家、頂尖結核病研究員馬杜卡爾·派說。“否則，患者可能會接受不充分的治療。”
該國也無法很好地瞭解耐藥性問題的真實程度。由於診斷實驗室數量少，因此無法知道這裡XDR-TB患者的比例與立陶宛等中亞和東歐國家（在立陶宛，近四分之一的MDR-TB患者實際上患有XDR-TB）相比如何。但是，每年新增肺結核感染人數眾多，加上政府反應遲緩，表明這個問題可能很快就會在這裡變得更大。派表示，全國範圍內的耐藥性調查應在2016年提供更多資料。但現有證據表明，XDR-TB將成為孟買等城市“所有MDR中相當大的一部分”，儘管在農村地區仍然很少。
如果確實有很多人攜帶耐藥菌，那麼這些病原體離開該國傳播到世界其他地方的可能性就會增加。2014年，近一百萬印度人前往美國，而來自整個中亞地區的人數不到三百萬。越來越多的中產階級印度人被診斷出患有肺結核，儘管將XDR-TB帶到美國的患者立即被隔離，但印度沒有關於隔離或旅行限制的規定。
哥倫比亞大學醫學中心肺病學主任、結核病專家尼爾·施拉格說，由於肺結核是透過人與人之間的長期密切接觸傳播的，因此單個旅行者造成疫情爆發的風險很低。此外，美國擁有資源和結核病控制計劃，可以迅速做出反應。然而，耐藥菌株在全球範圍內的遷移確實讓他非常擔憂。“這就像慢動作的埃博拉病毒。潛在地，這是一個巨大的公共衛生問題，”施拉格說，但它很可能緩慢蔓延，而不是爆發。
艱難的未來
在印度，令人不安的局勢並非沒有希望。烏德瓦迪亞發現，一些XDR-TB菌株可以使用包括廣譜抗生素美羅培南-克拉維酸和抗麻風病藥物利奈唑胺和氯法齊明在內的藥物混合物進行治療。強生公司的貝達喹啉是近40年來首個上市的新型肺結核治療藥物，也可能有效。但使用貝達喹啉的生存機會不到50-50，具體取決於耐藥性的嚴重程度以及治療開始的時間。治療過程非常痛苦，因為該藥物本身毒性很大。它尚未獲得在印度的使用批准，因此烏德瓦迪亞必須提出個人請求，以便在所謂的“人道主義基礎上”治療每位患者。
普通DOTS患者接受短期化療，而MDR-和XDR-TB患者可能需要接受長達兩年的化療。有時還需要進行根治性肺部手術。其他二線藥物經常引起噁心、關節疼痛、聽力衰竭和嚴重抑鬱症，以至於自殺並不少見。
在烏德瓦迪亞的辦公室裡，一位身材矮壯的中下層婦女（要求化名瓦尼塔，並非真名）說，她在首次接受DOTS治療約四年後被診斷出患有XDR-TB。幾個月來，她一直在努力改善飲食，以便身體足夠強壯以承受貝達喹啉。當烏德瓦迪亞的一位助手告訴她，她終於達到了健康標準時，她害羞得說不出話來。但她蒙在嘴和鼻子上的綠色布口罩上方，眼睛裡閃爍著感激的淚光。而她的醫生，這位提出了完全耐藥性概念的人，堅持認為特定的形容詞並不能決定命運。“‘完全’永遠不意味著‘完全註定’，”烏德瓦迪亞說。
*編者注（7/7/15）：這句話在釋出後進行了編輯，以澄清血液檢測僅由私立醫院使用。
**編者注（7/17/15）：這句話在釋出後進行了編輯，以澄清每人5美元的數字是指聯邦政府承擔的醫療保健支出份額。