一天晚上在急診室，我被要求評估一位要求入住精神病房的患者。吉婭在等我，臉色蒼白但身材勻稱。（所有僅用名字識別的個人都使用了化名，他們的身份細節已更改。）她聽說醫院正在招募住院病人進行一項關於雙相情感障礙的研究，並想參加。她形容自己情緒多變——興高采烈幾個小時，然後情緒低落，然後又高興起來。
“你現在感覺如何？”我問。
“還好，”她聳聳肩。
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精神病學診斷既是一門藝術，也是一門科學，它主要依賴於醫生的觀察和患者的自我報告。吉婭平靜而均勻的語速、令人愉悅的舉止和放鬆的態度與雙相情感障礙的診斷不符，她敘述的症狀和病史也不符。與此同時，一切都不太好——她的化驗結果和生命體徵顯示出幾處異常，包括低血壓、貧血和令人擔憂的肝功能檢查結果。
“你有沒有忘記提及任何疾病？”我困惑地問道。“或者藥物？”我詳細詢問了一系列症狀——瘙癢、體重減輕、頭暈眼花。最後，當我問及她工作中可能接觸到的化學物質時，吉婭遞給我一疊名片。
“你的僱主？”我拿著七八張名片。名字包括幾家營養和生物醫學公司。“你為他們做什麼？”
“我嘗試一些東西。藥物。藥丸。產品。”
吉婭為了錢服用這些藥物。是的，她說，她以前參加過精神病學研究。我對她的化驗結果表示擔憂，並詢問她是否能回憶起更多關於她服用的藥丸的細節。她說她不確定她的體內此刻可能有多少種不同的實驗性藥物。我洗了又洗手中的名片。
“那麼……”吉婭打破沉默說。“研究還有名額嗎？”
參與精神病藥物開發的 researchers 很瞭解像吉婭這樣的患者。他們要求參加他們可能並不真正適合的研究，動機是金錢補償。問題不是為什麼這些人想參加，而是為什麼有人會想招募他們。在假裝患有雙相情感障礙（或任何其他疾病）的人身上測試藥物會歪曲結果。然而，這些受試者一次又一次地被招募到試驗中。其原因揭示了一個陷入困境的系統，在這個系統中，研究贊助商獎勵研究人員招募儘可能多的受試者。結果，研究可能會產生可疑的發現，然後這些發現會影響醫生為無數其他人做出的治療決策。
其中一些試驗完全失敗，這很可能是因為招募了錯誤的患者。藥物開發成本的相應增加——目前將一種新藥推向市場大約需要 18 億美元——最終會轉嫁到我們所有人身上，既作為醫療保健消費者，也作為納稅人。這個問題在精神病學中尤為突出，因為其疾病的主觀性質使得招募錯誤的患者相對容易。當這個國家進行一場歷史性的、耗資巨大的國家醫療保健系統改革時，我們不能忽視這個難題。
當數量勝過質量時
十年前，當我剛進入醫學院時，製藥行業幾乎不在我的雷達範圍內。我會看到住院醫師提著印有各種公司標誌的公文包，也許會在贊助的午餐會上停下來，順便拿一份金槍魚捲餅回到病房。大概就是這樣。據我所知，我作為學生參與的醫學研究完全由政府資助。直到多年以後，我才意識到這種公共資助的研究正在迅速變得多麼不尋常。
今天，在學術機構進行的藥物研究越來越少，而並非由行業贊助的研究則更少。據塔夫茨藥物開發研究中心稱，1994 年，估計有 70% 的臨床研究人員隸屬於學術醫療中心，但到 2006 年，這一比例僅為 36%。即使在學術機構內部，臨床試驗的資助也有 36% 來自行業。
在過去的幾年裡，聯邦政府頒佈了各種法規，以對抗製藥公司對醫療實踐的令人擔憂的影響[參見對頁的方框]。然而，它們對醫學研究的影響程度尚未得到廣泛認識。在精神病學研究中，行業贊助的受試者招募激勵措施對研究完整性和患者福祉的有害影響尤其具有破壞性。
以下是一個典型的精神病藥物試驗場景：一家制藥公司想要測試一種化合物，該化合物已被證明可以減少小鼠的抑鬱行為。首先，它需要透過小型試驗證明該化合物對人類攝入是安全的。下一步是將該化合物給予大量抑鬱症患者，看看是否有幫助。受試者被隨機分配接受潛在的新藥或對照藥片，對照藥片可能是現有療法或安慰劑——糖丸。執行研究的研究人員和衛生專業人員不知道誰在服用哪種藥片。在預先安排的時間段結束時，對患者進行評估，並進行資料分析，以檢視該藥物是否比安慰劑或現有療法對患者更有幫助。
此過程中的一個主要障礙是研究受試者供應短缺。“過去只有 50 個精神分裂症試驗點，現在肯定有數千個，他們都在爭先恐後地做這些事情，”精神分裂症研究人員、杜克大學教授約瑟夫·麥克沃伊說。精神病藥物的盈利能力推動了新產品的開發。諮詢集團 IMS Health 的資料顯示，2010 年，抗精神病藥和抗抑鬱藥是銷量最高的五類藥物之一，當年分別創造了 169 億美元和 161 億美元的收入。
儘管招募受試者困難，但許多醫生仍然參與此過程，希望在未來開發出更好的治療方法。學術醫生也常常迫於發表論文的需求：他們的工作取決於此。然而，在過去的二十年裡，第三種動機——直接利潤——顯著地凸顯出來。行業贊助的研究現在採用各種經濟激勵措施來加速招募試驗受試者。據麥克沃伊稱，研究人員每招募一名患者，可能會獲得 10,000 美元至 30,000 美元的直接報酬。競爭性招募（多個站點競相在研究滿員之前招募儘可能多的患者）也鼓勵倉促行事。招募人員甚至可能在招募到一定數量的患者後獲得獎金。這個過程可能會變成一場競賽，每一步都有新的金錢獎勵。研究人員被激勵去招募更多患者，而不是更好的患者，並且儘可能快地招募。
“人們非常關注這個[招募問題]。對於實際納入研究的每位患者，都會支付豐厚的獎金，所以你是在激勵人們作弊，”哥倫比亞大學法律與倫理學教授、美國精神病學協會前主席保羅·S·阿佩爾鮑姆說。“人們會看到不真正符合研究條件的人被招募進來，這是可以理解的。”
由於如此鉅額的資金懸而未決，招募你認識的每個人將是一種誘惑。數量而不是質量成為目標。
作弊空間
儘管經濟激勵措施存在於各種研究領域，但精神病學特別容易受到受試者選擇不當問題的困擾。這是因為精神病學指標的不精確性。要被納入膽固醇藥物研究，一個人的血脂指標必須達到特定的閾值。精神疾病不存在這樣的實驗室測試。“例如，我們無法確定患者是否真的聽到聲音，”阿爾伯特·愛因斯坦醫學院教授約翰·M·凱恩說，他研究精神分裂症。
為了最大限度地減少主觀性，醫生使用評定量表來驗證精神病患者是否患有某種疾病。例如，對於雙相情感障礙的研究，研究人員經常使用青年躁狂評定量表來評估疾病“高漲”或躁狂一半的嚴重程度。這些問卷嚴重依賴自我報告；精明的受試者可以誇大其詞以進入研究。這些措施也為評估醫生留下了足夠的活動空間來扭轉局面。
患者與試驗之間的不匹配可能是微妙的——患者可能患有正確的診斷，但病情不嚴重，或者診斷似乎略有偏差。然而，在其他時候，這些說法可能會讓人難以置信。
傑克是一位在一家備受推崇的學術醫院接受培訓的醫生，他回憶起一次教學會議，一位精神科醫生採訪了一位患者艾琳。艾琳在前一天晚上作為一項研究的一部分被收治入院。在採訪中，她談到了她的人際關係問題、她的被遺棄感、她頻繁的哭泣。她癱坐在椅子上，沒有眼神交流，說話緩慢，並傳達出一種絕望感。不需要專業人士就能用“抑鬱”這個詞來形容。
會議結束後，小組討論了她的病例。傑克問安，治療艾琳的住院醫師，艾琳被納入了哪項研究。
“雙相情感障礙研究，”安說。“關於急性躁狂。”
那位從另一家醫院來訪的精神科醫生翻了個白眼。躁狂的興高采烈與艾琳的狀態相去甚遠，症狀根本不符。
在其他情況下，患者自己，例如吉婭，希望參加他們不適合的研究。“我看到的是想要錢的裝病患者，他們甚至沒有精神疾病，”海倫說，她是一名住院精神科護士，曾在學術醫院和私立醫院工作過。“他們吹噓他們做過的其他研究。我沒有看到任何症狀。他們來這裡是為了錢。”當她對患者是否適合某項研究表示猶豫時，她說，研究助理會給她一個半笑，然後走開。
失敗的試驗，停滯的藥物
由不合適的受試者參與的研究的一個結果是，相關藥物可能無法透過測試：它們可能看起來與安慰劑或其他現有療法一樣無效。失敗的試驗具有深遠的影響。可能從藥物中受益的患者將永遠無法接受它。製藥公司必須透過提高處方藥的價格來彌補浪費的金錢。美國衛生與公眾服務部 2003 年的一份報告顯示，藥品是增長最快的醫療保健支出，也是聯邦醫療保健計劃中成本增加的最大來源。
在精神病學領域，試驗失敗率驚人。例如，一半的抗抑鬱藥試驗未透過審查。試驗可能會因多種可能的原因產生不良結果，但在精神病學領域，主要問題是藥物沒有顯示出比安慰劑更好的效果。這可能是因為新化合物毫無價值。但有跡象表明，還有其他原因。在過去的二十年裡，似乎在安慰劑上病情好轉的精神病學受試者人數一直在增加。安慰劑反應率高使得很難判斷藥物是否有效：如果服用糖丸的所有患者中有一半病情好轉，那麼服用該藥物的患者中必須有明顯超過一半的人病情好轉，才能使其看起來有效。
越來越多的研究直接指出，受試者選擇不當是安慰劑反應率上升的原因。這些研究將不感興趣的研究人員對受試者的評估與有激勵措施完成研究的研究人員的評估進行了比較。有經濟利益的研究人員已被證明比沒有動機完成研究的科學家認為患者病情更嚴重。當稍後評估受試者的病情改善情況時，經濟動機組的參與者似乎在各個方面都有所好轉。
為了理解這如何影響安慰劑反應率，讓我們想象一下一個潛在的受試者保羅。要符合抑鬱症研究的條件，保羅必須在抑鬱量表上獲得 8 分（滿分 10 分）。即使保羅實際上只有 6 分（滿分 10 分），研究人員也會給他評 8 分，這樣他就可以入組。任何隨後的評分顯示保羅是 6 分，看起來都像是病情有所改善——但事實上，他一直都是 6 分。在任何給定的研究中，一半的人群將服用安慰劑；因此，像保羅這樣的患者似乎正在好轉——即使是服用糖丸也是如此。
關於受試者招募的大部分資料來自對研究結果有經濟利益的公司。這些承包商被稱為集中評級公司，他們聘請場外醫生透過影片遠端評估精神病學受試者。他們聲稱可以為製藥公司提供比現場研究人員更準確的評估。例如，MedAvante（最大的此類公司之一）資助的 2010 年一篇論文發現，MedAvante 的評級員比研究地點的當地評級員排除了更多的受試者，並且安慰劑反應率更低。換句話說，當受試者被更客觀地選擇時，安慰劑反應率下降了。
一些專家質疑這些研究是否可信，因為它們起源於這些公司。這是一個重要的考慮因素。然而，資料不斷累積。麥克沃伊對此表示贊同：“我認為，[安慰劑反應率高]幾乎完全與受試者選擇有關，”他說。“二三十年前，你會發現安慰劑組和藥物組之間存在很大的差異。[服用]安慰劑的患者病情會惡化，而[服用]活性藥物的患者病情會好轉很多，因為他們實際上將合適的人納入了試驗。”
對患者的後果
使用不合適的受試者最令人不安的後果是患者自身感受到的後果。當一種藥物在錯誤的受試者身上進行測試後失敗時，無法知道它是否可能在合適的受試者身上起作用。有需要的患者永遠沒有機會嘗試這些治療方法。與此同時，受試者不必要地暴露於風險之中。即使是葛蘭素史克員工最近發表的一篇論文也注意到了這一結果。鑑於一半的抗抑鬱藥試驗都失敗了，一半的參與這些試驗的患者將其健康置於危險之中，“對知識沒有任何貢獻的可能性”。
研究參與者的風險有很多。最明顯的是暴露於實驗性化學物質本身，這種化學物質可能只在動物身上進行過測試。此外，當患者開始服用一種新藥時，他們通常必須停止服用已知用於治療其疾病的藥物。結果，他們的精神狀態可能會惡化，甚至使他們面臨自殺的風險。當患者最終進入安慰劑組時，這些風險最大。因此，即使受試者與研究非常匹配，安慰劑對照試驗在精神病學領域仍然存在爭議。當研究人員被激勵儘可能多地納入患者時，他們在選擇可以安全過渡到安慰劑的患者時可能會不太謹慎。
一位名叫伊桑的精神科醫生，曾在傑克所在的學術醫院工作，他曾試圖保護一位患者免受安慰劑對照試驗的風險。這位患者是一位 40 多歲的女性，在她的家人說服她尋求幫助之前，她已經遭受了數月的暴力妄想。在她住院期間，該病房的研究團隊曾與她聯絡，詢問她是否願意參加安慰劑對照試驗。伊桑認為，如果她最終進入安慰劑組，她會遭受太大的痛苦。他相應地勸告了她，但卻遭到了需要為研究招募人員的上司的訓斥。“有一種矛盾的感覺，”他說，“既想向你的上級學習，又覺得他們正在做的事情是不道德的。”
試驗中患者的另一個風險來自輔助藥物的排除。想象一下，你患有偏頭痛。在急診室，你同意參加一項研究，因為你沒有保險。然後，你被隨機分配接受什麼都不做或一種可能有效的藥物。你也被告知，你甚至不能服用泰諾，以免影響結果。在抗精神病藥物試驗中，常用的輔助藥物（如鎮靜劑）經常被排除在外。因此，當一位處於精神病發作期、躁動不安、焦慮、失眠的患者向他的醫生求助，希望得到一些幫助他平靜下來的東西時，醫生不允許給他提供最有效的藥物。作為一名醫生，無法為患者提供緩解是令人心碎的。當存在良好的、經過驗證的治療方法時，無法提供緩解是令人惱火的。如果沒有快速招募新患者參加試驗的激勵措施，研究人員可以更加謹慎地只納入那些試驗不會太危險或痛苦的患者。
當然，患者始終可以拒絕參加研究的邀請。但是，如果他們需要津貼或已經用盡了治療方案，他們可能會“選擇”參加。這是脅迫嗎？從歷史上看，受試者招募可能更具有字面意義上的脅迫性，例如，在精神病院或監獄人群中。然而，該領域的許多人擔心，需要錢或負擔不起傳統治療的低收入患者會受到另一種壓力。哥倫比亞大學醫學倫理學專家大衛·J·羅斯曼解釋說，這是“因收入不足而產生的脅迫”。經濟需求可能會使患者的決策變得模糊，使個人面臨比他們原本可能接受的風險更大的風險。
在轉折點
好訊息是，製藥公司無法繼續像往常一樣經營。他們最賺錢的藥物正在失去專利保護，但沒有足夠的替代品出現。《麥肯錫季刊》商業雜誌 2006 年的一篇文章顯示，大規模藥物試驗（食品和藥物管理局批准流程中的 III 期）的失敗率為 42%。這些失敗的成本令人震驚。生命科學諮詢公司 Cutting Edge Information 報告稱，自 2008 年以來，III 期試驗的每位患者成本幾乎翻了一番，從每位患者約 50,000 美元增至 100,000 美元。現在計算一下，III 期試驗涉及數百到數千名患者，不成功試驗的財務影響就顯而易見了。
隨著越來越多的試驗失敗，成本飆升，製藥公司別無選擇，只能重新思考他們的招募激勵措施。集中評級模式代表了一種可能的解決方案，儘管該領域對此仍然存在相當大的抵制和懷疑。現在速度已被證明是無利可圖的，因此，向獎勵優秀科學而非快速科學的更大轉變似乎不可避免。具體如何運作還有待觀察。
這些努力的目標不應該是將醫學研究與行業分開，而是塑造互動，以鼓勵儘可能好的科學。“如果我們把醫學院校的人才和技能與製藥公司的人才和技能分開，我們就不會有任何新產品，”哈佛大學研究醫生利益衝突的教授埃裡克·G·坎貝爾說。最終，招募合適患者的責任必須由研究人員自己承擔。醫生研究人員為了有效地監管自己的工作而需要克服的最大障礙之一可能實際上是否認。“我認為，對於醫生可能以這些間接方式受到影響，仍然存在相當大的抵制，”哥倫比亞大學的阿佩爾鮑姆解釋說。“該行業內部存在一種強烈的傾向，認為我們是客觀的，但實際上我們和其他人一樣。”
幸運的是，研究人員激勵機制的徹底重組將很快支援那些希望做正確事情的醫生。每個人——患者、醫生、製藥公司高管、納稅人——都將從這種重塑中受益。