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在某些情況下，對癌症腫瘤進行基因檢測而不與患者的正常組織進行結果比較，可能會導致近一半的患者出現不準確的診斷和糟糕的治療決策。這一齣乎意料的結論來自4月15日發表在《科學轉化醫學》上的一項針對800多人的研究，該研究強調了腫瘤基因檢測的複雜性以及臨床醫生在解釋結果時必須如何謹慎。目前，大多數基因病理學檢測僅在腫瘤樣本上進行，而不包括與正常組織中提取的DNA進行比較。
在癌症生長基因檢測的早期——不到十年前——醫生們只尋找少數幾種幾乎可以肯定在腫瘤發展中起重要作用的突變。如果腫瘤包含這些所謂的“熱點突變”之一，例如K-Ras基因DNA中第12th或13th個字母（密碼子）的變化，那麼根據該結果做出任何治療決策都是相當安全的。
隨著基因檢測技術的改進（最新的方法統稱為“下一代測序”）和成本的下降，越來越多的基因改變被認為是“可操作的”，因為它們發生在潛在的致癌基因中。但這些突變也可能具有誤導性，因為它們可能反映正常的隨機變異。在這種情況下，基因改變不會干擾基因的正常活動，因此不會導致惡性生長。這些假陽性可能會誤導不知情的醫生及其患者選擇某些化療藥物——及其所有伴隨的副作用——而這些藥物對腫瘤沒有任何影響。
>>>癌症研究的新進展是什麼？
約翰·霍普金斯大學醫學院和個人基因組診斷檢測公司的研究人員查看了815名患有15種不同癌症（包括結直腸癌、乳腺癌和胰腺腫瘤）的患者的基因檢測結果。作為一項長期例行程式，霍普金斯臨床醫生在進行下一代測序時，會要求提供患者腫瘤及其正常組織的基因結果。“當我們在大約十年前分析我們的第一個癌症基因組時，那些研究就是這樣做的，”霍普金斯大學西德尼·金梅爾綜合癌症中心聯合主任、個人基因組診斷公司聯合創始人維克多·韋爾庫勒斯庫說。儘管在早期尋找熱點突變時僅對腫瘤組織進行基因檢測在科學上是合理的，但霍普金斯的研究人員還是訂購了正常組織的基因檢測，作為一種雙重檢查，以確保他們走在正確的道路上。即使在他們開始進行下一代測序時，他們也繼續這樣做。
然而，大多數臨床基因檢測服務在開始將下一代測序新增到其組合中後，繼續遵循僅腫瘤程式。韋爾庫勒斯庫懷疑，在擴大檢測基因數量的同時，遵循這種僅腫瘤的流程是一個錯誤，並決定使用霍普金斯的資料來驗證他的預感是否正確。
>>>腫瘤基因中的突變順序會影響癌症結果
韋爾庫勒斯庫及其同事從815名患者的腫瘤中尋找了111個被廣泛認為可能參與癌症發展的基因的改變。他們發現這些患者的腫瘤中這111個基因中存在超過10萬種不同的變化，每人癌症的平均突變略多於4.3個（有些人腫瘤中的突變多達29個）。然後，他們查看了一部分患者，以瞭解腫瘤基因的變化在患者正常組織中發生的頻率——這表明（儘管不是確鑿的證據）該突變是一種正常變異，而不是致病性變異。
韋爾庫勒斯庫在電話簡報中說，結果“也許是這項研究中最大的驚喜”。“如果你看看這些可能對治療很重要的基因，這些所謂的‘可操作基因’，你會發現大約三分之一的變體是假陽性。”換句話說，這些特定的突變在惡性和正常組織中都存在，增加了它們與最初導致癌症生長的原因無關的可能性；如果你願意的話，它們實際上只是“搭便車”的基因。
由於研究中大多數癌症患者都有不止一個這樣的“假陽性”突變，如果他們的醫生僅依賴腫瘤樣本的基因檢測結果，那麼幾乎一半的患者可能會收到關於他們治療選擇和未來前景的不正確資訊。（由於霍普金斯大學的患者有來自腫瘤和健康組織的基因結果，他們沒有陷入這種問題。）韋爾庫勒斯庫說：“這種分析和比較在科學中很大程度上是我們所考慮的控制。”“每當您進行新的分析時——顯然每位患者都是一個新的分析——您都需要對該分析進行控制。並且，如果您僅進行腫瘤分析，則基本上不遵守這種對分析進行分析和控制的基本問題——您實際上沒有控制。”韋爾庫勒斯庫繼續說，當談到對越來越多的可能但不絕對可操作的基因進行下一代測序時，“特定患者的危險在於，醫生會使用這些假陽性變化，而不知道它們是假陽性，要麼指導治療，要麼讓患者參加特定的臨床試驗。”
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在許多情況下，除了遭受不必要的副作用外，患者還可能需要支付更高的醫療費用。一些假陽性基因檢測結果可能會錯誤地表明應嘗試的化療藥物包括用於JAK2突變的魯索替尼和用於TSC2突變的依維莫司；這兩種藥物一個月的供應量都要花費7000美元或更多。
將正常組織（也稱為種系檢測）的基因檢測新增到標準腫瘤檢測中並不一定那麼容易。“一旦你開啟種系盒子，你就會面臨一系列新的倫理問題，”丹娜-法伯癌症研究所實驗治療高階副總裁、哈佛醫學院醫學教授喬治·德米特里說，他沒有參與這項研究。保險公司可能希望獲得這些資訊，以瞭解您是否對其他疾病有任何遺傳易感性——例如，這可能會使您無法投保。儘管如此，德米特里認為霍普金斯大學的研究是一項重要的研究。“這回到了我們可以確定到什麼程度的基因細節的問題上？”他說。“我們仍然需要更多地瞭解什麼是有效的癌症靶點。”