訴訟沒有做到，公開羞辱沒有做到，患者和醫生聯合起來“釋放資料”也未能做到：22 年來，歷史最悠久的基因檢測公司之一 Myriad Genetics 一直拒絕公開其 專有資料庫，該資料庫列出了 BRCA1 變異的 17,000 多個已知錯誤拼寫，以及每種變異的醫學意義。該資料庫列出了哪些突變會增加乳腺癌和卵巢癌的風險，哪些不會，以及哪些具有未知的健康影響。
但現在，一場生物學閃電戰破解了生死攸關的秘密資料快取。
透過故意引起 BRCA1 中最常見的每一種可能的突變，並跟蹤在實驗室培養皿中生長的細胞的反應，華盛頓大學的科學家們確定了哪些突變是致病性的，哪些是良性的，他們在週三的《自然》雜誌上報道了這一發現。他們還對 2,000 多個健康後果未知的變異做出了判斷，這一突破有望使成千上萬的女性免於擔心她們的 BRCA1 變異是定時炸彈還是無關緊要。
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研究人員已將其變異判斷列表公開。他們敦促醫生和遺傳諮詢師使用這些結果來指導患者護理，包括建議 BRCA1 風險升高變異檢測呈陽性的女性考慮採取乳房切除術和卵巢切除術等措施，正如 安吉麗娜·朱莉 著名地選擇的那樣，或者告訴那些變異是無害的女性，她們可以鬆一口氣。
“我們對臨床使用這些資料持樂觀態度，”華盛頓大學醫學院布羅特曼巴蒂精準醫學研究所的遺傳學家傑伊·申杜爾說，他是這項研究的共同負責人。“如果我的親戚”在得知她患有 BRCA1 突變後決定該怎麼做，而這種突變的意義至今尚不清楚，他說，“我會放心地用它來打破平衡。”
約 12% 的女性會患上乳腺癌，但繼承有害 BRCA1 突變的女性中，72% 會患上乳腺癌。略高於 1% 的女性會患上卵巢癌，但攜帶有害 BRCA1 突變的女性中，44% 會患上卵巢癌。但由於癌症有許多遺傳和環境原因，BRCA1 突變僅佔乳腺癌診斷總數的 5% 到 10%，以及卵巢癌的 15%。
關於 BRCA1 變異意義的資訊對於最常見的變異以及致癌能力明確的變異是已知的。可以在公共可用的 BRCA 資料庫中找到，例如由美國國立衛生研究院執行的 ClinVar，其資料來自個別研究人員、與 Myriad 競爭的檢測實驗室和其他來源。
然而，對於 ClinVar 中 2,345 個“意義不明的變異”以及非常罕見的 BRCA1 變異，成千上萬的女性一直處於困境。她們應該賭一把，認為她們令人困惑的變異是良性的，繼續她們的生活，還是為了安全起見而進行改變人生的手術？
Myriad 擁有最大且據稱是最好的“這意味著什麼”資訊來源。但它僅適用於接受其 3,000 美元 BRCA 檢測的女性，而不適用於自美國最高法院在 2013 年宣佈 Myriad 的基因專利無效以來已商業化的任何更便宜的 BRCA 檢測。
然而，對於數百種變異，Myriad 也不知道其癌症風險意義。布羅特曼巴蒂的莉亞·斯塔裡塔說，有了新的資料，他們共同領導了這項研究，“我們可以將公共資料庫中 90% 的意義不明的變異”“朝一個方向或另一個方向”移動，將它們視為致病性或良性。“對於罕見變異，這可能是唯一存在的資料。”
Myriad 拒絕了置評請求。它在 2013 年通過了 100 萬 次 BRCA 檢測。
哈佛醫學院的 BRCA 專家海蒂·雷姆博士說，臨床醫生現在可以使用華盛頓小組的資料，稱他們的方法“經過充分驗證”。幾乎在每種情況下，新資料都與關於 BRCA1 變異是良性還是有害的現有資料一致。她說，當它提供新資訊，將以前令人困惑的變異歸類為其中一種或另一種時，臨床醫生“應該權衡這一點”來為患者提供建議。
美國國家癌症研究所的查諾克更加謹慎。“在女性接受 BRCA 檢測時，可能會很想立即使用這些資訊來解釋令人困惑的變異，”他寫道，但它“不應作為醫療建議的基礎——至少在臨床驗證該方法之前不應如此。”
這是變異解釋的金標準：具有特定變異的女性是否患上癌症。“但是沒有很多臨床資料，或者它被 Myriad 掌握在一個孤島中，”斯塔裡塔說。
因此，她和她的同事們的目標是透過像謝爾曼將軍穿過佐治亞州一樣穿過基因，來弄清楚 BRCA1 變異的後果。
該基因產生一種大型的帶狀蛋白質，也稱為 BRCA1。該蛋白質修復受損的 DNA，但只有帶狀蛋白質的兩個部分，由數百個核苷酸（化學“字母”A、T、C 和 G）組成，才真正重要。因此，科學家們使用標準細胞系，將這些片段中的一個字母一次更改為三種替代方案中的任何一種（例如，將 A 更改為 T、C 或 G），總共產生了 3,893 個變異，這些變異來自稱為 HAP1 的實驗室主力細胞。他們稱他們的方法為“飽和基因組編輯”，該方法使用 DNA 編輯器 CRISPR 進行這些單字母更改。
在每個實驗中，他們同時編輯 2000 萬個細胞中 BRCA1 基因的一個區域，讓細胞在實驗室培養皿中生長 11 天。然後，他們測量了每個單字母變化的效果，以檢視哪些變化殺死了細胞。這表明 BRCA1 修復蛋白受到了損害。在人體中，當這種情況發生時，DNA 損傷得不到解決，癌症可能會發展。
結果：BRCA1 中的每 3,893 個變異都可以解釋為損害 BRCA1 蛋白，因此使細胞容易受到癌症的侵襲，或者不會。
大約 72% 的單字母變異對 BRCA1 蛋白沒有有害影響；這些變異不會引起乳腺癌或卵巢癌，這一結果與現有資料一致。五分之一的單字母變異對蛋白質的損害足以削弱其 DNA 修復能力，從而增加患癌症的風險；這也與 ClinVar 資料一致。
申杜爾、斯塔裡塔和他們的團隊現在正在對 BRCA2 使用相同的方法，BRCA2 是一種相關基因，其變異也會導致乳腺癌和卵巢癌。