2001年，在加拿大不列顛哥倫比亞省溫哥華島的東南岸，人們發現被酵母菌塞滿肺部的死鼠海豚被衝上岸。這些膨脹的器官重量是正常重量的數倍，幾乎沒有空氣容身之處。島上的獸醫從未見過這樣的情況。那裡的貓和狗也開始出現呼吸困難。在貓身上，這種疾病會導致一種特別可怕的症狀：滲液孔，這是酵母菌感染侵蝕頭骨造成的。與此同時，在加拿大太平洋沿岸的這個島嶼上，也有少數人開始患上一種不明原因的呼吸系統疾病。他們不斷咳嗽，精力被耗盡，睡眠被剝奪。胸部X光片顯示肺部或腦部出現不祥的結節。然而，活組織檢查證明罪魁禍首不是癌症，而是酵母菌。
儘管症狀各異，但寵物、鼠海豚和人類都有一個共同的折磨者：新型隱球菌。這種真菌以前從未在這個島嶼上出現過，也不知道它能在熱帶和亞熱帶以外的地區生存。現在它存在於環境中，儘管沒有人知道它來自哪裡或在那裡存在了多久。最令人擔憂的是，沒有人知道有多少人會生病，也不知道這種新出現的酵母菌會傳播多遠。
人們有充分的理由擔心。
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長期以來，真菌一直困擾著植物——最著名的是摧毀了美國東部及其他地區高聳的榆樹和栗樹。最近，真菌病在動物中變得越來越普遍，令人震驚。從南美洲池塘中蛙類的皮膚被真菌堵塞導致心臟停止跳動，到美國東部洞穴中發黴、顫抖的蝙蝠可憐地從天花板上掉落，致病真菌正在猖獗。從歷史上看，感染人類的真菌更出名的是啟發了關於輕微但惱人的皮膚感染的可笑的糟糕商業廣告，而不是使人們病入膏肓。我們強大的免疫系統和過高的體溫（對大多數真菌來說太高了）確保了健康狀況良好的人通常會擺脫嚴重的襲擊。
也有一些例外：在美國，吸入性疾病，如西南部的球孢子菌病和中西部和東南部的組織胞漿菌病，長期以來一直悄悄地困擾著健康人。由於原因尚不完全清楚，球孢子菌病在其通常的範圍內，在1999年至2011年間激增了八倍。近幾十年來，真菌感染也毫不意外地激增，因為數百萬人的免疫系統因感染艾滋病毒或使用免疫抑制藥物（用於保護移植器官或治療疾病）而受損。當防禦能力下降時，病原體就會茁壯成長。然而，總體而言，一次影響許多健康人的真菌侵襲是罕見的，並且主要由在其通常範圍內的真菌在遇到有利的環境條件時引起。
新型隱球菌是不同的。在它出現在溫哥華島之前，它偶爾會在其他地方使健康人生病，但以前從未引起爆發——突如其來的意外感染。它在加拿大的出現似乎也標誌著跳入了一個氣候涼爽得多的新領域，微生物在那裡莫名其妙地變得更有害。不列顛哥倫比亞省疾病控制中心流行病學家埃萊尼·加拉尼斯說，從疫情開始到2012年底，據報告有337名不列顛哥倫比亞省居民被感染，其中三分之二是溫哥華島居民。到2005年，新型隱球菌已開始使美國太平洋西北部更南部的人們生病。從那時起，該地區至少有100人被感染，其中25%至30%的人死亡。“對於一種環境獲得的真菌來說，這是一個相當高的死亡率，”杜克大學微生物發病機制中心主任約瑟夫·海特曼說。在大多數情況下，儘管這些人不是艾滋病患者，但大約一半的人因處方藥或疾病而免疫系統減弱，其餘許多人患有常見的疾病，這些疾病會在較小程度上削弱免疫系統，例如糖尿病或肺部、腎臟或心臟病。但20%或更多的人在感染前是健康的。“這些患者中的許多人完全健康，花大量時間在戶外，突然之間他們就病得很重，”海特曼補充道。
[中斷]
今天，新型隱球菌的爆發正在發出各種跡象，表明它將繼續向南蔓延。阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的免疫學家阿圖羅·卡薩德瓦爾認為，這種酵母菌（以單細胞而不是長絲狀生長的真菌）最終將到達佛羅里達州。事實上，不列顛哥倫比亞省和美國太平洋西北部發生的事件構成了人類疾病史上的一個里程碑：首次已知爆發的疾病是由一種真菌引起的，這種真菌突然且意外地進化出顯著增強的毒力。另一個首次——它在一個以前不為人知的地方做到了這一點。因此，新型隱球菌的故事提出了一個令人不安的前景：健康的人類不能再認為他們對新出現的劇毒真菌的危及生命的爆發免疫。事實上，隨著全球氣溫升高，我們可能會迎來更多。
無處不在且無法阻止
2001年6月，在溫哥華島上，這些見解仍然遙不可及，當時公共衛生官員即將措手不及。對於當時的英國哥倫比亞省疾病控制中心的疾病調查員默裡·法伊夫來說，第一個預示著情況不妙的跡象是來自省級獸醫的電話，他告知島上狗和貓的隱球菌感染異常增加。當地醫生證實人類病例也出現了類似的增長，測試表明罪魁禍首不是常見的新型隱球菌，而是一種不同的真菌物種——新型隱球菌。該小組突擊檢查了該中心的培養物收藏，以檢視新型隱球菌是否一直感染著溫哥華島的人們，並且只是被誤認為是新型隱球菌。事實證明，對於1999年開始的一些感染是這種情況，但在那之前的任何年份都不是。
法伊夫現在是溫哥華島衛生局的醫療衛生官員，他採取了幾種方法來查明真菌的藏身之處。在一次攻擊中，他組建了一個調查小組，在島上和整個不列顛哥倫比亞省尋找新病例。該小組採訪了患者和受感染寵物的主人，詳細描述了症狀，並尋找共同點和風險因素，例如以前的疾病或旅行，甚至調查受害者院子裡是否有桉樹。人們已經在澳大利亞的桉樹上發現了這種真菌，在那裡人們長期以來一直零星地感染新型隱球菌。他們在地圖上標出了病例。他們將患者與未生病的人進行比較，以檢視是否出現任何差異或趨勢，這是一種稱為病例對照研究的技術。
為了追蹤野外的新型隱球菌，法伊夫求助於不列顛哥倫比亞大學的凱倫·巴特利特，她是一位生物氣溶膠行為專家，例如真菌孢子或其他可以進入生物體氣道的顆粒。由於新型隱球菌已在澳大利亞的桉樹上被發現，她首先對溫哥華島上生長的少量標本進行了取樣。但巴特利特對這些樹木以及其他樹木和土壤的拭子樣本一無所獲。
病例對照研究也沒有取得任何成果。沒有環境因素——例如，園藝、砍伐樹木或鋪設樹皮覆蓋物——似乎會增加島嶼居民的風險。病例零星分佈在島嶼的東側，沒有明顯的震中。更重要的是，受害者最近都沒有去過澳大利亞或任何其他異國情調的地方，他們可能從那裡攜帶了這種真菌。
研究人員受阻了。他們的挫敗感持續了六個月。他們的突破來自於少數感染患者的出現，他們不住在溫哥華島上，但曾去那裡旅行。其中一些人去過該島的拉特雷弗海灘省立公園。一個取樣小組被派遣。最後，在2002年初，其中一個樣本——來自該地區常見的道格拉斯冷杉樹——新型隱球菌檢測呈陽性。沒有人預料到假定的外來真菌會藏匿在本土樹木中。最終，巴特利特的團隊將從公園中屬於幾個本地物種的24棵樹木中分離出57個新型隱球菌樣本。到那個夏天結束時，她已經在土壤和空氣中以及維多利亞、溫哥華島南端、東海岸到坎貝爾河以及西部到島嶼中部地區的樹木中發現了這種真菌。這是溫哥華島大部分人口居住的同一地區。可能每個人都會或已經暴露，對此無能為力。
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隨之而來的是更令人擔憂的訊息。2002年至2006年間收集的資料最終表明，溫哥華島的感染率為每百萬人口27.9例——是澳大利亞熱帶北部地區人類感染率的三倍。北美人的手中很可能掌握著一種更具毒力的病原體，儘管缺乏以前接觸過這種真菌的經歷也可能解釋這種模式；如果這種真菌是新來的，那麼該地區很少有人會在早年生活中遇到它並對其產生免疫力。對該生物體進行的測試也令人不安。它可以在淡水中生存。它可以在海水中生存。它可以在空氣中生存。它可以在鞋子上的泥土中存活多年。並行工作表明，新型隱球菌正在移動。2004年，在從未去過溫哥華島的人們中，不列顛哥倫比亞省大陸開始出現病例。建模表明，該生物體更喜歡溫暖的冬天、低海拔和乾燥的條件。南部地區似乎提供了肥沃的土地。2006年2月，一名居住在美國華盛頓州海岸附近的聖胡安群島的老年白血病患者，因服用免疫抑制類固醇而咳嗽來到醫生處。他的胸部X光片顯示有一個結節；是新型隱球菌。海特曼與當時在西雅圖弗雷德·哈欽森癌症研究中心的醫生科學家基倫·馬爾合作進行的基因分析顯示，該真菌與溫哥華島菌株無法區分。儘管該男子居住在離加拿大海事邊界僅幾公里的地方，但他從未去過加拿大。真菌找到了他。
為什麼是現在？
儘管研究人員在2000年代中期意識到，幾乎無法阻止新型隱球菌在北美的爆發蔓延，但他們仍然想知道這種真菌在不列顛哥倫比亞省和美國西北部存在了多久，它來自哪裡，以及是什麼原因導致它突然開始使這麼多人患病。他們透過分析其DNA找到了線索。
海特曼說，基因工作表明，這種真菌可能早在1999年之前的幾十年就已在溫哥華島附近出現。在島上最終發現的主要型別新型隱球菌（稱為VGIIa，佔溫哥華島90%的感染）的DNA“字母”序列，在30多個取樣的DNA片段中，與1971年左右從西雅圖一名男子身上採集的痰液樣本中發現的相應DNA片段無法區分。他的旅行史尚不清楚，他有可能去過溫哥華島。無論如何，這一證據似乎表明VGIIa至少在太平洋西北地區存在了40年。在疫情爆發後的幾年裡，科學家們發現，毒力較低且不會引起爆發的新型隱球菌變種也存在於北美，因此VGIIa有可能在那裡進化而來。但新型隱球菌也可能從非洲、澳大利亞或南美洲引入，這些地區也是該物種的流行地區。
第二種新型隱球菌型別——VGIIb，研究人員後來意識到它在1999年與VGIIa同時開始在溫哥華島引起疾病，並且僅發生在最初爆發中患病的10%的患者中——與目前在澳大利亞傳播的菌株無法區分。澳大利亞大陸可能是b型的來源。俄勒岡州現在也擁有這兩種形式以及第三種形式：VGIIc。最後一種菌株於2005年突然出現在俄勒岡州，儘管它是在那裡還是在其他地方出現的尚不清楚。
令人擔憂的是，在海特曼在杜克大學的實驗室裡，VGIIa和c的樣本被證明是該小組測試過的毒力最強的隱球菌形式。這一發現和其他發現向海特曼表明，某些型別的新型隱球菌之間的某種有性生殖產生了VGIIa和c菌株，並賦予了它們增強的毒力。有性生殖透過混合親本的DNA以新的組合來促進後代的多樣性。在真菌中，性行為本身也會產生可能產生新性狀的突變。假定的真菌性行為可能發生在北美，也可能發生在新型隱球菌在澳大利亞、南美洲或非洲的已知棲息地，研究人員只是尚未找到親本真菌。
同樣未知的是，爆發菌株是否來自國外，如果是，它們是單獨還是同時來到北美的。科學家們可以設想出許多它們到達的情景：植物、土壤或動物進口，或風或洋流的長距離遷移都被提出。真菌可能搭乘了船隻的壓艙水。受感染的鼠海豚可能獨自穿越太平洋，並在死亡時將該生物體釋放到土壤或食腐動物中，其屍體被衝上岸。車輛或鞋子上的泥土可能將真菌從一個地方帶到另一個地方。將真菌帶到北美的旅行可能發生在1萬年前——或43年前。
然而，至少有一個線索可以說明這些真菌在太平洋西北地區存在了多久。在同一個地方存在很長時間的真菌傾向於在基因上多樣化。在該地區引起爆發的三種類型的新型隱球菌是克隆的——給定型別的所有真菌，無論是a型、b型還是c型，在基因上都非常相似。“如果它在那裡存在了10萬年，那麼你就會期望在種群中發現更多的多樣性，但你沒有看到，”海特曼說。“從我的角度來看，這可能是最強有力的證據，表明[這些真菌]可能真的[是]在50年前、70年前或100年前被帶到那裡”，而不是幾千年前。
至於為什麼新型隱球菌在最近之前沒有引起爆發，儘管它在該地區存在了至少40年，一種可能性是氣候變化。巴特利特說，在過去的40年裡，溫哥華島的平均氣溫升高了一兩攝氏度。她補充說，這“聽起來不多，但對於微生物來說可能是一個巨大的差異”。1991年、1993年、1994年、1996年和1998年的夏季氣溫都高於溫哥華島的平均水平。較溫暖的氣溫可能使以前在那裡掙扎求生的亞熱帶生物體得以茁壯成長。卡薩德瓦爾說，隨著地球變暖，喜歡熱量的現有致病真菌可能會將其範圍擴充套件到以前不適宜居住的棲息地。事實上，自1960年以來，人們已經發現植物致病真菌正以每年約7.5公里的速度向兩極移動，速度尤其快。與此同時，更熱的氣候可能會鼓勵其他真菌進化出對更高溫度的耐受性。複雜的真菌基因組——比細菌和病毒的基因組更大——為其所有者提供了多種應激反應工具，用於適應病毒和細菌可能缺乏的熱量。即使熱耐受性略有提高，也可能使處於致病性邊緣的真菌能夠耐受我們高體溫並在侵入後增殖，而不是死亡。如果這種情況真的發生，對於人類來說將是壞訊息，因為我們依賴體熱作為我們真菌防禦的支柱。
除了氣候變暖之外，1990年代後期溫哥華島東側的開發也有所增加。森林被砍伐，高速公路被延長，土壤被翻動，住宅區被建造。巴特利特指出，翻動土壤和砍伐樹木可能會將生物體從以前狹小的生態位釋放到更廣闊的世界。新型隱球菌在該地區作為病原體的出現可能是多種因素巧合的結果：多年來冬季溫暖和夏季乾燥；土壤擾動；以及一個受流動遊客和退休人員歡迎的地區，他們往往比年輕人更容易感染。
預兆
在很大程度上，我們要為日益增長的威脅植物、動物和人類的致病真菌動物園負責——而且不僅僅是因為我們在氣候變化中發揮了重要作用。許多真菌都有一個家園範圍。人類無情地透過國際貿易幫助它們逃離家園。貿易很可能將愛爾蘭馬鈴薯饑荒帶到歐洲，將栗疫病帶到北美，並將皮膚感染性壺菌病帶到世界各地的兩棲動物。我們的航運成癮創造了一種事實上的真菌約會服務。真菌作為一個群體，是熱情的性生物。當人類將以前被地理位置分隔但仍能交配的真菌聚集在一起時，由此產生的交配可以產生新的、毒力更強的變種，這些變種突然能夠感染其祖先無法感染的生物體，或在新環境中茁壯成長。持續或增加的貿易將提高現有真菌病原體被引入易感宿主以及透過真菌風流韻事創造新型病原體的可能性。
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儘管現在幾乎無法阻止新型隱球菌的傳播，但我們可以採取措施來降低真菌在毫無戒心的種群中肆虐的風險，並在爆發發生時做好更好的準備。一個好的起點是改進真菌疾病的監測和診斷。由於真菌疾病在健康人中並不常見，醫生可能不會對其進行檢測，從而導致診斷延遲，並在開始治療時出現更棘手的症狀。與此同時，許多真菌的現有診斷技術缺乏特異性或敏感性，或兩者兼而有之，並且在貧困國家可能過於昂貴。世界衛生組織沒有真菌感染計劃，除了美國疾病控制和預防中心外，很少有公共衛生機構目前監測真菌感染。
另一道防線是加強植物和動物生物安全。由於人類病原體通常也生活在土壤和植物中，因此加強對這些物質進入我們國家的監管——例如，測試農產品或動物的已知重要人類病原體真菌的貨物，或者在機場海關更認真地清潔國際旅客的泥濘鞋子或戶外裝置或防止植物材料的進口，就像澳大利亞和紐西蘭等國家所做的那樣——不僅可以徹底對抗疾病，還可以降低非法真菌性行為的風險。
可以投入更多資金來開發新的和改進的抗真菌藥物。一個主要的障礙是我們與真菌的親緣關係——我們在生命之樹中實際上是堂兄弟。真菌和動物的分道揚鑣比任何其他主要生物群體的分道揚鑣都要晚。這種親緣關係不僅使酵母成為哺乳動物生物學的極佳模型，而且也使酵母和其他真菌在感染動物時更難治療。“它們[如此密切相關]這一事實是一個巨大的問題，因為它們的許多機制與我們自己的機制是共享的，”海特曼說，“因此更難找到抗真菌藥物的獨特靶點。”我們擁有的藥物通常只能適度有效地降低侵襲性真菌疾病的死亡率，可能會產生毒副作用，或者可能與其他藥物產生不良相互作用。很少有新的抗真菌劑正在研發中。抗真菌疫苗提供了另一道防線。然而，很少有疫苗進入臨床試驗，目前也沒有任何疫苗可供人類在醫學上使用。如果最壞的情況發生，開發真菌疫苗將是一項良好的保險政策，並且可以幫助許多已經面臨真菌疾病風險增加的人。
新型隱球菌的故事有一個不祥的腳註。VGIIa和b現在都已傳播到俄勒岡州，但VGIIc於2005年首次在那裡出現，甚至在溫哥華島VGIIa和b在美國出現之前。對來自溫哥華島的樣本進行的大量測試表明，VGIIc從未在那裡見過。對俄勒岡州VGIIc菌株進行的基因分析清楚地表明，它不是VGIIa和b之間簡單交配的後代。這些觀察結果表明，太平洋西北地區並非爆發了一種新的高毒力新型隱球菌，而是爆發了兩種。
“這看起來像是爆發中的爆發，可能具有獨立的起源，”海特曼在最近提交給醫學研究所的一份報告中寫道。“這就像兩塊卵石在不同時間被投入池塘，一塊早於另一塊，它們產生了同心波，現在正在向外擴充套件和相交。”換句話說，VGIIa和b在溫哥華島以及VGIIc在俄勒岡州的幾乎同時爆發可能是一個驚人的巧合，儘管也許兩者都受到相同條件的青睞。在此之前，1999年之前沒有已知的此類爆發，而現在在短短七年內就發生了兩次。這一啟示強調了關於咳嗽的人類、發黴的蝙蝠和枯萎的樹木的故事中為數不多的確定性之一：低估真菌在變暖和不斷縮小的世界中遷移和在新宿主上茁壯成長的能力是一個非常糟糕的賭注。