在對癌症宣戰超過30年後，可以宣稱取得了一些重要的勝利，例如某些兒童癌症的五年生存率達到85%，而這些癌症曾經被認為是絕症。在其他惡性腫瘤中，新藥至少能夠控制病情，使其成為患者可以與之共存的疾病。例如，2001年，格列衛被批准用於治療慢性粒細胞白血病（CML）。該藥物已取得巨大的臨床成功，許多患者在接受格列衛治療後現已緩解。但有強有力的證據表明，這些患者並沒有真正治癒，因為維持疾病的惡性細胞庫尚未被根除。
長期以來的傳統觀點認為，體內殘留的任何腫瘤細胞都可能重新引發疾病。因此，目前的治療重點是殺死儘可能多的癌細胞。然而，這種方法的成功仍然非常碰運氣，對於患有最常見的實體腫瘤晚期病例的患者來說，預後仍然很差。
此外，在CML和其他少數幾種癌症中，現在已經清楚的是，只有極少數的腫瘤細胞具有產生新的癌組織的能力，而靶向這些特定細胞進行破壞可能是消除疾病的更有效方法。由於它們是驅動新癌細胞生長的引擎，並且很可能是惡性腫瘤本身的起源，因此這些細胞被稱為癌症幹細胞。但人們也確實相信，它們曾經是正常的幹細胞或其未成熟的後代，經歷了惡性轉化。
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這種“一小部分惡性幹細胞可能導致癌症”的觀點絕非新鮮事物。幹細胞研究被認為始於20世紀50年代和60年代對實體腫瘤和血液惡性腫瘤的研究。對正常過程脫軌時發生的情況的這些觀察揭示了健康組織發生和發展的許多基本原則。
今天，幹細胞研究正在為癌症研究提供新的思路。在過去的50年中，科學家們已經詳細瞭解了調節正常幹細胞行為及其產生的細胞後代的機制。反過來，這些新的見解導致了腫瘤內癌細胞中類似層級的發現，為“流氓”幹細胞樣細胞是許多癌症的根源的理論提供了強有力的支援。因此，要成功靶向這些癌症幹細胞進行根除，就需要更好地瞭解良好的幹細胞最初是如何變壞的。
[中斷] 有序行為
人體是一個高度分隔的系統，由離散的器官和組織組成，每個器官和組織都執行維持生命所必需的功能。然而，構成這些組織的單個細胞通常壽命很短。今天覆蓋您身體的皮膚與您一個月前的皮膚實際上並不相同，因為其表面細胞此後全部脫落並被替換。腸道內壁每隔幾周就會更新一次，而有助於血液凝結的血小板的壽命約為10天。
在這些組織中維持恆定數量的工作細胞的機制在全身範圍內是一致的，實際上，在所有複雜物種中都高度保守。它以少量長壽命幹細胞庫為中心，這些幹細胞庫充當補充功能細胞供應的工廠。這種製造過程遵循嚴格監管和有組織的步驟，其中每一代幹細胞後代都變得越來越專業化。
這種系統或許以造血細胞家族（血液和免疫細胞）最為典型。血液和淋巴中發現的所有功能細胞都來自一個共同的親本，稱為造血幹細胞（HSC），它位於骨髓中。HSC庫在成人骨髓細胞中所佔比例不到0.01%，但這些罕見的細胞中的每一個都會產生更大、中間分化的祖細胞群體。然後，這些祖細胞會進一步分裂和分化，經過幾個階段，最終變成負責特定任務的成熟細胞，從抵抗感染到向組織輸送氧氣[參見對頁的方框]。當細胞達到最終功能階段時，它已經喪失了所有增殖或改變其命運的能力，並且被稱為終末分化。
與此同時，幹細胞本身保持未分化狀態，它們透過獨特的自我更新能力來維持這種狀態：為了開始產生新的組織，幹細胞一分為二，但只有其中一個產生的子細胞可能會沿著增加特異性的路徑前進。另一個子細胞可能會保留幹細胞身份。因此，整個幹細胞庫的數量可以保持恆定，而中間祖細胞的增殖使得特定造血細胞型別的數量能夠響應不斷變化的需求而迅速擴張。
幹細胞透過自我更新來重新創造自身的能力是它們最重要的定義屬性。這賦予了它們無限的壽命和未來增殖的潛力。相比之下，祖細胞在增殖過程中具有一定的自我更新能力，但它們受到內部計數機制的限制，只能進行有限次數的細胞分裂。隨著分化程度的增加，祖細胞後代繁殖能力穩步下降。
當造血幹細胞或其後代被移植時，可以觀察到這些區別的實際意義。在小鼠的骨髓被照射以破壞天然造血系統後，輸送到骨髓環境中的祖細胞可以增殖並暫時恢復造血功能，但在四到八週後，這些細胞將死亡。另一方面，單個移植的造血幹細胞可以恢復動物整個血液系統的終生功能。
造血系統的組織結構已經為人所知超過30年，但最近在其他人體組織中也發現了類似的細胞層級結構，包括大腦、乳腺、前列腺、大小腸和皮膚。受監管的幹細胞行為原則也在這些組織中共享，包括控制幹細胞數量和指導關於單個細胞命運的決定的具體機制。例如，一些基因及其活動觸發的事件級聯（稱為遺傳通路）在決定幹細胞的命運和功能方面起著關鍵作用。其中包括以Bmi-1、Notch、Sonic hedgehog和Wnt基因為主導的訊號通路。然而，這些基因中的大多數最初不是由研究幹細胞的科學家發現的，而是由癌症研究人員發現的，因為它們的通路也參與了惡性腫瘤的發展。
已經注意到幹細胞和癌細胞之間存在許多這樣的相似之處。惡性腫瘤的經典定義本身包括癌細胞明顯的無限期生存和繁殖能力、它們侵入鄰近組織和遷移（轉移）到體內遠處部位的能力。實際上，似乎已經解除了對癌細胞增殖和身份進行嚴格控制的通常約束。
正常幹細胞的自我更新能力已經使它們免受限制大多數細胞壽命和增殖的規則的約束。幹細胞分化成多種細胞型別的能力使它們能夠形成器官或組織系統的所有不同元素。腫瘤的標誌之一也是它們所含細胞型別的異質性，就好像腫瘤是整個器官的非常無序的版本一樣。造血幹細胞已被證明可以響應損傷訊號而遷移到身體的遠處部位，癌細胞也是如此。
在健康的幹細胞中，嚴格的遺傳調控使其無限生長和多樣化的潛力受到控制。移除這些控制機制，結果將非常類似於惡性腫瘤。這些共性，以及越來越多的實驗證據表明，幹細胞調控的失敗是許多癌症如何開始、如何永久存在以及可能如何擴散的原因。
[中斷] 阿喀琉斯之踵
特定組織中幹細胞的存在，特別是細胞週轉率高的組織，如腸道和皮膚，對於替換受損或衰老細胞來說，似乎是一個過於複雜和低效的系統。如果每個細胞都可以根據需要簡單地增殖，以供應其受傷鄰居的替代品，對於生物體來說不是更合理嗎？從表面上看，也許是這樣——但這會使體內每個細胞都成為潛在的癌細胞。
人們認為，當細胞內關鍵基因中“致癌”變化的積累導致該細胞的異常生長和轉化時，就會發生惡性腫瘤。基因突變通常透過直接損傷發生，例如細胞暴露於輻射或化學物質，或者僅僅是在細胞分裂前不正確複製基因時發生隨機錯誤。由於罕見的幹細胞是大多數癌症發生的器官中唯一長壽命的細胞，因此它們代表了累積遺傳損傷的小得多的潛在庫，這些損傷最終可能導致癌症。不幸的是，由於幹細胞壽命如此之長，它們也成為此類損傷最有可能的儲存庫。
事實上，幹細胞的長壽命可以解釋為什麼許多癌症在組織受到輻射後幾十年才發展出來——最初的損傷可能只是將健康細胞轉化為惡性細胞所需的一系列突變中的第一個。除了積累和儲存這些致癌疤痕外，幹細胞巨大的增殖能力使其成為惡性腫瘤的理想靶點。由於自然界對自我更新的嚴格調控，已經具有這種能力的細胞群體比缺乏這種能力的細胞群體需要更少的額外突變才能發生惡性轉化。
考慮到這些因素，幾種可能的惡性腫瘤途徑變得顯而易見。在一種模型中，突變發生在幹細胞本身中，它們由此產生的對自我更新決策的失控產生了一個易患惡性腫瘤的幹細胞庫。隨後觸發惡性細胞增殖成腫瘤的其他致癌事件可能發生在幹細胞或它們的後代，即已定向的祖細胞群體中。第二種模型認為，致癌突變最初發生在幹細胞中，但轉化為癌症的最後步驟僅發生在已定向的祖細胞中。這種情況將需要以某種方式重新啟用祖細胞失去的自我更新能力。
目前的證據支援不同癌症的兩種模型。並且至少存在一個例子，說明這兩種過程在同一疾病的不同階段都發揮了作用。慢性粒細胞白血病是一種白細胞癌，由兩個基因的不適當融合引起。插入由此產生的融合基因會將正常的造血幹細胞轉化為白血病幹細胞。如果不治療，CML總會發展為一種稱為CML急變期的急性形式。當時都在斯坦福大學醫學院的卡特里奧娜·傑米森和歐文·韋斯曼證明，在進展為CML急變期的患者中，導致這種更具毒性的疾病版本的特定額外遺傳事件賦予了某些祖細胞自我更新的能力。
[中斷] 穩步追求
在過去的十年中，幹細胞可能變得惡性，並且只有某些癌細胞與幹細胞共享多種特徵的證據加強了這樣一種觀點，即腫瘤生長的驅動力可能是幹細胞樣癌細胞的亞群。該理論的歷史較長，但在過去，缺乏證明它的技術。
到20世紀60年代，一些科學家已經開始注意到同一腫瘤內的細胞群在產生新腫瘤組織的能力上存在差異。1971年，多倫多大學的C. H. Park及其同事表明，在從原始或“原發性”骨髓瘤（一種影響骨髓中漿細胞的癌症）中提取的細胞培養物中，細胞的增殖能力顯示出顯著差異。當時，Park的研究小組無法果斷地解釋這種現象，因為至少有兩種可能的解釋：所有細胞都可能具有在培養物中繁殖的能力，但碰巧只有一部分細胞這樣做了，或者腫瘤中存在細胞層級結構，癌症幹細胞正在產生非腫瘤細胞或不具有增殖能力的細胞。
華盛頓大學的菲利普·J·菲亞爾科夫在1967年已經證明，幹細胞模型可能是白血病的正確模型。菲亞爾科夫使用一種稱為G-6-PD的細胞表面蛋白標記物（可以識別細胞的譜系）表明，在一些患有白血病的女性中，腫瘤細胞以及它們更多分化的非腫瘤後代都來自同一個親本細胞。
這些早期研究對於癌症幹細胞模型的發展至關重要，但它們仍然受到研究人員無法分離和檢查腫瘤內不同細胞群體的限制。因此，幹細胞生物學中的一個關鍵事件是流式細胞儀的商業化，從20世紀70年代開始，流式細胞儀可以根據活細胞所攜帶的獨特表面標記物自動分選不同的活細胞群體。
癌症幹細胞研究演變中的第二個關鍵事件是20世紀90年代出現的自我更新的決定性測試。在斯坦福大學的韋斯曼和多倫多大學的約翰·E·迪克開發出允許正常人類幹細胞在小鼠中生長的方法之前，建立人類細胞自我更新的測定方法並不存在。迪克使用流式細胞儀和這種新的小鼠模型，從1994年開始發表一系列開創性報告，確定了白血病中的癌症幹細胞。2003年，約翰霍普金斯大學的理查德·瓊斯在多發性骨髓瘤中鑑定出了癌症幹細胞群體。
同年早些時候，我們在安娜堡密歇根大學的實驗室小組發表了實體腫瘤中癌症幹細胞的首個證據。透過將來自人類乳腺腫瘤的分選細胞群體移植到小鼠體內，我們能夠證實並非所有人類乳腺癌細胞都具有相同的產生新腫瘤組織的能力。只有細胞的一個亞群能夠在新環境中重新建立原始腫瘤。然後，我們將這些新腫瘤的表型或物理特徵與患者樣本的表型進行了比較，發現新腫瘤的輪廓概括了原始腫瘤的輪廓。這一發現表明，移植的腫瘤細胞既可以自我更新，也可以產生原始腫瘤中存在的所有不同細胞群體，包括非腫瘤細胞。
我們的研究證明了乳腺癌中存在類似於血液惡性腫瘤中識別出的細胞層級結構。從那時起，隨著世界各地的實驗室繼續在其他形式的癌症中發現類似的腫瘤細胞亞群，癌症幹細胞生物學的研究已經爆發式增長。例如，2004年，多倫多大學的彼得·迪爾克斯實驗室從原發性人類中樞神經系統腫瘤中鑑定出具有在小鼠中再生整個腫瘤能力的細胞。此後，已經報道了結直腸癌、肺癌、黑色素瘤、前列腺癌和胰腺癌的癌症幹細胞群體的表型。
最近一項深入研究的相關領域也為癌症幹細胞模型提供了支援。腫瘤所在的訊號環境或微環境似乎強烈影響惡性腫瘤的發生和維持。對正常身體細胞以及幹細胞的研究已經確定了來自周圍組織和支援性細胞外基質的訊號在維持給定細胞的身份和指導其行為方面的必要作用。例如，從身體的通常環境中移除並放置在培養皿中的正常細胞傾向於失去其某些分化的功能特徵。相比之下，幹細胞必須在提供訊號告訴它們保持未分化的培養基上培養，否則它們將迅速開始增殖和分化——似乎這是它們的預設程式設計行為，只有微環境訊號才能控制住它。
在體內，幹細胞微環境是字面意義上的飛地，周圍環繞著特定的細胞型別，例如形成骨髓中結締組織的基質細胞。除少數例外，幹細胞始終留在它們的微環境中，有時透過粘附分子物理地附著在微環境上。另一方面，祖細胞會離開微環境，通常在監護細胞的護送下，因為它們變得越來越分化。
微環境訊號在維持幹細胞的未分化狀態和保持它們靜止直到被要求產生新細胞方面的重要性表明，這些區域性環境訊號可能對癌症幹細胞施加類似的調控控制。有趣的實驗表明，例如，當移植到新的微環境時，由於致癌突變而易患惡性腫瘤的幹細胞仍然無法產生腫瘤。相反，移植到先前被輻射損壞的組織環境中的正常幹細胞確實會產生腫瘤。
許多與幹細胞及其微環境之間的訊號傳導相關的相同遺傳通路都與癌症有關，這也表明微環境在最終轉變為惡性腫瘤中起作用。例如，如果惡性幹細胞受到微環境的控制，但微環境以某種方式改變和擴張，那麼惡性幹細胞庫也將有增長的空間。另一種可能性是，癌幹細胞內的某些致癌突變可能允許它們適應不同的微環境，再次讓它們增加數量和擴大領地。還有第三種可能是，突變可能使癌症幹細胞完全獨立於微環境訊號，從而解除對自我更新和增殖的環境控制。
[中斷] 步步逼近
癌症幹細胞模型對於我們理解和治療惡性腫瘤的方式的意義是明確而引人注目的。目前的療法針對所有腫瘤細胞，但我們的研究和其他研究表明，只有少數癌細胞具有重建和延續惡性腫瘤的能力。如果傳統療法縮小了腫瘤但錯過了這些細胞，癌症很可能會復發。杜克大學的施登·鮑、傑里米·N·裡奇及其同事表明，膠質母細胞瘤的情況確實如此，其中幹細胞對輻射具有抗性。專門靶向癌症幹細胞的療法可以摧毀驅動疾病的引擎，讓任何剩餘的非腫瘤細胞最終自行死亡。
在醫療實踐中已經存在支援這種方法的間接證據。例如，在睪丸癌化療後，會檢查患者的腫瘤以評估治療效果。如果腫瘤僅包含成熟細胞，則癌症通常不會復發，並且無需進一步治療。但是，如果在腫瘤樣本中存在大量未成熟外觀（即未完全分化）的細胞，則癌症很可能復發，標準方案要求進行進一步化療。這些未成熟細胞是否是表明存在癌症幹細胞的近期後代仍有待證明，但它們與疾病預後的關聯令人信服。
然而，不能僅憑外觀來識別幹細胞，因此，要更好地瞭解癌症幹細胞的獨特特性，首先需要改進分離和研究這些稀有細胞的技術。一旦我們瞭解了它們的獨特特徵，我們就可以使用這些資訊透過量身定製的治療方法靶向癌症幹細胞。例如，如果科學家發現導致特定型別癌症幹細胞具有自我更新能力的突變或環境線索，那將是使這些腫瘤細胞失效的明顯靶點。
羅切斯特大學的克雷格·T·喬丹和莫妮卡·L·古茲曼已經證明了這種策略前景令人鼓舞的例子。2002年，他們確定了被認為導致急性髓系白血病（AML）的惡性幹細胞的獨特分子特徵，並表明癌症幹細胞可以被特定藥物優先靶向。2005年，他們報告了他們的發現，即一種從小白菊植物中提取的化合物誘導AML幹細胞自殺，同時對正常幹細胞沒有影響。
一些研究小組希望訓練免疫細胞或抗體來識別和攻擊癌症幹細胞。波士頓兒童醫院的托比亞斯·沙頓、馬庫斯·H·弗蘭克及其同事表明，一種抗體可以抑制黑色素瘤幹細胞的生長。正在研究的另一個想法是，可以開發出迫使癌症幹細胞分化的藥物，這應該會剝奪它們的自我更新能力。
最重要的是，癌症研究人員現在正在追蹤嫌疑人。透過結合多種方法，旨在靶向癌症幹細胞維持所獨有的遺傳通路，並破壞腫瘤細胞與其環境之間的串擾，我們希望能夠很快找到並逮捕癌症的真正罪魁禍首。
[中斷] 作者
邁克爾·F·克拉克和邁克爾·W·貝克爾在克拉克位於安娜堡密歇根大學的實驗室中一起工作，該實驗室於2003年首次分離出乳腺腫瘤幹細胞。克拉克現在是斯坦福大學幹細胞生物學和再生醫學研究所的副所長，以及癌症生物學和醫學教授。他繼續致力於識別癌症幹細胞以及它們和正常幹細胞再生的機制。貝克爾是羅切斯特大學醫學中心血液學和腫瘤科的醫學助理教授。貝克爾的研究重點是表徵白血病幹細胞，他的臨床工作中心是外周血和骨髓移植。