Stem Cells 2 Go

在東京最時尚的時尚區——一家昂貴的法式糕點店樓上兩層，毗鄰美甲沙龍和珠寶店——海倫診所的臨床醫生正在為人們輸注幹細胞以治療心血管疾病。穿著考究、領子上繫著大蝴蝶結的女接待員帶領中國醫療遊客穿過一個水族館，進入診所的檢查室。

在海倫診所的典型治療中，臨床醫生從耳後取出皮膚活檢樣本，並從其中的脂肪組織中提取幹細胞。然後他們繁殖細胞，靜脈輸注，並聲稱讓它們歸巢於損傷部位——在本例中，是動脈粥樣硬化導致的動脈僵硬。

牆上的兩張海報概述了主要製藥公司支援並在頂級科學期刊上發表的有希望的結果。它們賦予了一種合法性，但都沒有展示診所提供的治療的資料。當一位訪客（未表明自己是記者）追問細節時，一位接待員表示，她無法提供證據證明海倫診所的服務能有效治療該疾病，主要是因為結果因患者而異。她最終解釋說，這種治療更多的是為了預防。“這是為了抗衰老，”她說。

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當自然雜誌後來聯絡該公司並提出一系列問題時，一位代表拒絕提供治療有效的證據，也拒絕提供有關接受治療的人數或其結果的資訊，稱該公司將在未來的會議演示中宣佈結果。他確認，海倫診所對其進行的程式進行了所有必要的審查和批准，符合法律要求，並且患者沒有出現副作用。

像這樣的診所出售未經證實的基於細胞的療法並不新鮮，也不僅限於日本。它們在全球範圍內變得普遍，從墨西哥到烏克蘭、印度和澳大利亞，監管機構都在努力跟上步伐。在美國，當局一直在努力應對大量診所銷售缺乏證據支援的療法，在某些情況下，這些療法已經傷害了人們。然而，在日本，幹細胞診所的激增是不同的：這要歸功於旨在刺激商業並將日本定位為再生醫學領域世界領導者的兩項監管法案，它得到了政府高層的批准和推動。

在日本透過這些法規五年後，全國數百家診所提供了超過 3,700 種治療方法，其中許多基於幹細胞，並且大量外國公司在那裡開設了店鋪。“日本已成為創新療法發展的焦點，”位於俄亥俄州克利夫蘭的生物技術公司 Athersys 的執行長吉爾·範博克倫說，該公司正在日本進行基於幹細胞的中風和呼吸系統疾病治療的臨床試驗。

然而，許多公司正在利用監管途徑來避免對其療法進行嚴格的測試，並儘快將其推向市場。科學家表示，使用這些療法的人可能無法獲得有效的治療。大多數獲批用於治療嚴重疾病的療法都缺乏充分的證據支援，並且至少有四起不良事件的報告，包括一例死亡。即使是支援這些法規的政府研究人員和學術科學家也表示，有必要進行改革。

診所堅持認為他們在法律範圍內運營。政府官員辯稱，日本的制度比其他國家的制度更安全，因為它對提供的治療方法保持關注。但這些政策可能會給人們帶來關於這些療法有效性的虛假希望。

與此同時，日本在放松管制方面的 Bold 實驗開始影響其他國家。例如，臺灣和印度已經開始效仿該國的做法，其他地方的監管機構也感受到來自公司、患者和其他倡導者的壓力，要求加快審批流程。“如果我們最終形成非常不同的全球監管標準，那將是一個非常大的問題，”美國食品和藥物管理局生物製品評估與研究中心主任彼得·馬克斯說。

日本京都大學心臟病專家 Yui Yoshiki 是最嚴厲的批評者之一，他說，這些法案在業務發展方面取得了快速進展，但目光短淺。“他們沒有考慮過事情出錯時會發生什麼，”Yui 說。

安全，而非療效

日本首相安倍晉三在 2012 年 12 月上任後不久，承諾在未來十年內向再生醫學投資 1100 億日元（10 億美元）。這種樂觀態度出現在京都大學的山中伸彌因其在誘導多能幹細胞方面的工作獲得諾貝爾生理學或醫學獎的幾個月後。安倍晉三吹噓日本是再生醫學研究的世界領導者，但感嘆臨床應用的步伐緩慢。他很快宣佈了兩項他希望能夠改變現狀的措施（參見“放松管制的兩項法案”）。

放松管制的兩項法案

日本在 2014 年推出的兩項法律為基於幹細胞的療法和其他型別的再生醫學提供了快速進入市場的通道。《再生醫學安全性法》允許公司根據三個風險類別之一註冊療法。

快速通道類別

分類	要求	已註冊的療法數量（截至 2019 年 6 月）
III 類（低風險）	使用來自患者的細胞並執行與其最初服務的功能相似的功能的治療，例如被啟用以對抗癌症的免疫細胞。	3,373
II 類（中等風險）	使用來自患者的細胞但執行不同功能的治療，例如源自脂肪的幹細胞，用於治療動脈粥樣硬化或肌萎縮側索硬化症。	337
I 類（高風險）	使用來自風險較高來源的細胞的治療，例如胚胎幹細胞、基因編輯細胞或來自另一個人的細胞。	0

《醫藥品和醫療器械法》允許對經過一些臨床測試的治療方法進行有條件批准。它為公司提供了在全國範圍內銷售治療方法並獲得保險支付的機會，但公司必須在七年內收集額外的療效資料。只有三種治療方法獲得了此批准。

有條件批准

治療方法	目的
心肌片	來自骨骼肌的細胞用於播種組織片，旨在幫助修復受損的心肌。
Stemirac	使用源自骨髓的幹細胞來嘗試治療脊髓損傷。
CLBS12	使用造血幹細胞來治療危重肢體缺血。

其中之一，《再生醫學安全性法》（ASRM）於 2014 年 11 月透過，允許醫院和診所銷售細胞療法，而無需經過通常的試驗來證明藥物有效。要開始提供此類治療，醫院需要證明他們擁有經過厚生勞動省認證的細胞處理設施，然後透過一個獨立的審查委員會的提案，該委員會也必須獲得該部的認證。

在立法變更之前，一些不正規的診所如雨後春筍般湧現，並利用醫療旅遊。該法案旨在確保所有診所都已註冊，從而不會有意外情況，日本再生醫學學會的眼科醫生和傑出成員高橋政代說，她曾擔任政府再生醫學諮詢小組的成員。“策略是包括所有人，然後逐漸嚴格”關於哪些值得列出，她說。

但批評人士說，ASRM 的登錄檔可能會產生誤導。神戶理研監管政策研究員道格·西普說，它為“該行業帶來了更高的透明度”。它迫使不正規的診所達到一些基本標準。然而，患者很可能將登錄檔視為“一種驗證”，他說。

例如，東京一家看起來更像水療中心而不是醫療中心的時尚機構 Avenue Cell Clinic，在其網站上突出顯示了其治療方法已列在 ASRM 登錄檔中的事實。至少有 10 名患者已將脂肪來源的幹細胞注射到血液中，以治癒或延緩神經退行性疾病肌萎縮側索硬化症 (ALS) 的進展。

Avenue Cell Clinic 的一位客戶服務代表在電話中告訴一位來電諮詢資訊的人（未表明自己是記者），50% 到 70% 的患者在接受治療後症狀有所改善，每次劑量費用為 150 萬日元。建議受益者每兩到三個月繼續輸注。“有些人負擔得起，”這位代表說。該診所每年有大約 1,000 名其他適應症的患者。

為本文聯絡的五位從事 ALS 再生醫學研究的科學家表示，沒有令人信服的證據表明這種幹細胞治療可以幫助 ALS 患者，並且有幾個理由認為它不會奏效。加利福尼亞州洛杉磯 Cedars-Sinai 再生醫學研究所研究 ALS 的 Robert Baloh 直言不諱地說：“數百年來，江湖騙術和虛假療法一直在直接向患者推銷，而這沒有什麼不同。” Avenue Cell Clinic 的一位代表拒絕了自然雜誌的正式採訪請求，但在電子郵件中表示，該診所的行為符合 ASRM 的規定。當被追問 ALS 科學家對其判決的回應時，這位代表表示，他們太忙於治療患者，無法回應。

除了關於證據和療效的問題外，人們還擔心批准將此類治療方法納入登錄檔的委員會的資格和獨立性。衛生部要求這些委員會由五到八人組成，包括細胞生物學、再生醫學、臨床研究和細胞培養方面的專家。它還要求律師、生物倫理學家和生物統計學家的意見。但是，關於委員會利益衝突的規則一直很寬鬆。

例如，海倫診所設有一個內部委員會，批准了其某些療法，包括治療動脈粥樣硬化的療法。該公司的一位代表表示，這種療法從未用於患者，海倫診所現在使用獨立的第三方委員會。據衛生部稱，內部委員會已於 3 月解散。Avenue Cell Clinic 提供的 ALS 治療和其他幾種療法已獲得一個委員會的批准，該委員會包括一名工作人員醫生。該診所沒有回覆有關此事的提問。

衛生部於 4 月份制定了政策，以防止此類衝突。但即使有完全獨立的委員會，診所也可以四處尋找他們想要的答案。日本川崎國家衛生研究所細胞治療部門負責人佐藤洋二本人也擔任兩個委員會的成員，他說“委員會衝浪”是一個大問題。

政府正在考慮額外的補救措施，例如要求培訓以改進委員會制度。“委員會可能存在利益衝突，治療方法可能無效，但那是我們目前的侷限，”佐藤說。

但他仍然認為，該系統優於美國現有的系統，美國的監管機構不斷追逐不正規的診所。佐藤引用了兩個人在佛羅里達州接受未經證實和未經批准的幹細胞治療後失明的案例。美國食品藥品監督管理局花了四年時間和一場曠日持久的法律戰才阻止該公司提供該治療。在日本，對於那些缺乏委員會批准的人，“警察可以去逮捕他們，”佐藤說。

有條件批准

安倍政府在 2014 年實施的另一項重要政策被稱為《醫藥品和醫療器械法》。根據該法案，公司可以獲得“有條件批准”，在全國範圍內銷售治療方法——而不僅僅是在一家診所或醫院——並且費用由保險系統承擔。與 ASRM 不同，該公司需要提供來自小型臨床試驗的表明療效的資料。然後，它可以銷售該治療方法長達七年，同時表面上收集更好的療效資料。到目前為止，只有三種治療方法獲得了有條件批准：一種用於脊髓損傷，一種用於心臟病，另一種用於危重肢體缺血，這是一種以流向四肢的血流減少為特徵的痛苦疾病。

但有條件批准所需的簡化臨床試驗引起了科學界的擔憂。國際幹細胞研究協會 2016 年的一份報告稱，在小規模試驗的基礎上給予營銷批准可能會減緩對治療方法的嚴格評估，並“削弱對該領域科學標準的信心”。

據傳聞，有些人報告了問題。一位患有慢性心臟病的男子（要求匿名以保護其隱私）嘗試了一種實驗性治療方法，該方法涉及使用從患者大腿提取的移植肌肉細胞建立薄組織片，並在開胸手術期間將其放置在受損心臟上。一種名為 HeartSheet 的治療方法於 2015 年獲得有條件批准，用於治療一種稱為缺血性心肌病的情況。這位患有另一種型別心肌病的男子會見了該技術的共同創造者之一，日本大阪大學的外科醫生澤芳樹。澤告訴該男子，他將是實驗性治療的理想人選。

該男子以為自己正在接受 HeartSheet 治療，他很擔心，因為很少有被診斷出患有這種疾病的人接受過這種治療，而且他以前從未做過心臟手術。但他還是給了它一個機會。

該男子說，他從未感到病情有所改善。九個月後，他突然開始感到一種他從未經歷過的氣短。他被診斷出患有心力衰竭，住院一個月。出院一個月後，他再次住院。

在嘗試該手術一年多一點後，他被告知他需要進行心臟移植。“我被告知情況正在惡化，”他說。

在沒有更多資訊的情況下，無法斷定實驗性治療是否導致了該男子的心力衰竭。這只是個例，也可能有其他解釋。但這種不確定性說明了部分問題。導致 HeartSheet 獲得有條件批准的臨床試驗僅包括七人。銷售該治療方法的 Terumo 公司仍在收集有關其對缺血性心肌病療效的資料；該公司表示，該患者沒有接受 HeartSheet 作為其治療的一部分。人們可能會遇到不良事件的發生率和型別知之甚少。

日本政策辯論的核心是隨機、安慰劑對照試驗的價值。這些傳統上被認為是臨床研究的黃金標準，但日本政府遵循了日本再生醫學會在 2012 年提出的立場，該立場規定，證明療效的試驗設計不應始終要求接受安慰劑或常規療法的對照組。

在導致 HeartSheet 獲得批准的臨床試驗中，澤表示，此類患者預期的自然進展是穩步惡化。接受 HeartSheet 治療的七人中，有五人病情沒有惡化，因此該治療看起來似乎有幫助。但一項針對日本約 3,500 人的研究表明，大多數患有與澤的試驗中受試者相似嚴重程度心臟病的人，即使不進行劇烈干預，也會好轉或病情穩定。澤沒有回覆置評請求。

日本厚生勞動省堅持其對再生醫學進行安慰劑對照臨床試驗的立場。在 5 月份上市的脊髓損傷治療藥物 STR01 受到批評後，厚生勞動省代表宮本真司辯稱，對該療法進行雙盲實驗是“結構上不可能的”，並表示假手術或安慰劑“會引發倫理問題”。

生物倫理學家長期以來一直在爭論臨床試驗中假治療可能造成的危害，以及它們對參與者是否公平。加拿大蒙特利爾麥吉爾大學的生物倫理學家喬納森·金梅爾曼說，有些肯定過於侵入性，他曾為日本政府的臨床試驗政策提供諮詢。但研究脊髓損傷幹細胞療法的醫生表示，針對這種情況的安慰劑對照試驗相對容易。

日本札幌醫科大學神經外科醫生本望修提供了 STR01，他之前曾倡導進行雙盲、安慰劑對照試驗，以證明該療法對中風患者的療效。根據 2016 年的一份出版物，他預計到目前為止正處於進行此類試驗的中間階段。但他沒有回覆自然雜誌的澄清請求，即是什麼使得此類試驗適用於治療中風造成的損害，但不適用於脊髓損傷。厚生勞動省的一位代表表示，在後一種情況下，假手術是不道德的，因為患者需要在一定的時間視窗內接受治療，此後治療可能會證明效果較差。然而，這些論點假設該手術是有效的。

日本的幾位著名科學家告訴自然雜誌，STR01，也稱為 Stemirac，不應該被批准用於脊髓損傷。“安倍內閣迫切需要一兩個成功的科學範例，”一位不願透露姓名的心臟病專家說。“安倍內閣過於激進。”政府部門沒有回覆置評請求。

全球野心

儘管該系統存在漏洞，但日本正在努力使其再生醫學政策在其他地方得到採納，部分原因是確保其治療方法的市場。根據厚生勞動省藥品監管部門今年 3 月釋出的五年計劃，政府資助外聯計劃，旨在“傳播日本的再生醫學產品監管模式，並培養對日本監管機構的信任，並將日本的監管模式引入其他國家”。

佐藤說，這些努力似乎正在產生影響。臺灣已起草了一項基於日本立法的再生醫學有條件批准法，韓國在 8 月份批准了一項類似於日本的制度。印度在 2015 年首次再生醫學有條件批准的審議中提到了日本的制度。今年，中國大陸宣佈了一項草案政策，該政策將允許醫院自由使用幹細胞作為“醫療實踐”。西普說：“其他幾個國家也做出了類似的回應，優先考慮對經濟競爭力的片面看法，而不是患者的福祉。”

有些人希望在英國看到類似的制度，並表示時機——隨著該國退出歐盟的臨近——是恰當的。在 2018 年 2 月接受 BBC 採訪時，位於英國斯特拉特福德-阿龐-埃文的 Celixir 公司聯合創始人兼執行長阿詹·雷金納德表示，英國脫歐可以為英國提供一個機會，引入自己的加速監管途徑。Celixir 公司生產一種名為 Heartcel 的細胞療法，用於治療心臟病。

“在英國，很多人熱衷於採用日本模式，”英國利物浦大學的幹細胞生物學家帕特里夏·默裡說。她說，在日本進行的這種放松管制“將使公司能夠將其虛假的療法直接銷售給消費者”。

而快速的發展步伐也給其他地方的監管機構帶來了挑戰。美國食品藥品監督管理局一直面臨著來自企業和患者團體（包括加州再生醫學研究所和保守派智庫 Heartland Institute）越來越大的壓力，要求採取更像日本的方法。

馬克斯說，這是一個問題，因為人們指著日本說，“‘你們 FDA 的人，你們就是不批准東西。’”馬克斯在 5 月份在馬里蘭州巴爾的摩舉行的一次醫學新聞會議上回答問題時肯定，他的小組希望看到新的治療方法被提供。“我們只是想看到它們是安全有效的。”

加拿大溫哥華再生醫學公司 RepliCel 的執行長李·巴克勒認為，這種壓力是一種優勢。該公司於 2016 年將其皮膚再生產品授權給東京的化妝品公司資生堂。他說，渴望快速獲得藥物的人們看到了日本正在發生的事情，並“要求在其本國獲得類似的途徑”。

對日本在幹細胞生物學和再生醫學領域取得的成就的自豪感在發展該行業的努力中發揮了重要作用。但作為這些成就最傑出代表人物之一的山中伸彌，在放松管制問題上一直相對沉默。

與該國其他地方快速變化的潮流相反，山中伸彌的研究所致力於將幹細胞治療帶到臨床，似乎不願意匆忙完成臨床試驗。“應儘可能考慮雙盲對照，”山中伸彌告訴自然雜誌。儘管他理解這對於某些細胞療法可能很困難，但即使在這些情況下，“科學家也應盡最大努力使臨床試驗儘可能客觀和科學”。

一些幹細胞研究人員說，在缺乏客觀和科學的衡量標準的情況下，很難知道該信任什麼和信任誰。“存在一個問題，”高橋說。“法律是為善良的人制定的，但有很多不善良的人。”不過，她從長遠來看待這個問題：“10 年後，細胞療法將非常好。所以我們現在可以容忍批評。”

本文經許可轉載，並於 首次發表於 2019 年 9 月 25 日。