作者：Corie Lok，來自自然雜誌
“糟糕，這真的會讓我們成為焦點！” Robert Lanza 在第一次聽到這個訊息時心想。先進細胞技術公司（ACT），這家位於馬薩諸塞州馬爾堡的生物技術公司，Lanza 是其首席科學官，一年多來一直籠罩在位於加利福尼亞州門洛帕克的競爭對手公司 Geron 的陰影下。Geron 比 ACT 規模更大，資金更充足，並且是第一家獲得美國食品和藥物管理局（FDA）批准，可以對基於胚胎幹（ES）細胞的療法進行人體試驗的公司。ACT 位居第二。但在 11 月，Geron 宣佈將停止其試驗，轉而專注於癌症藥物。Lanza 說，隨著這一宣佈，他感到胚胎幹細胞領域的重擔落在了他的肩上。
Lanza 和他的公司在聚光燈下有很多經驗，但這種關注並不總是令人高興的。自 1990 年代後期以來，ACT 因其不守規矩而聞名，被指責誇大結果以引起關注和籌集資金。批評人士說，該公司曾多次因其高調且有爭議的宣告而損害了該領域，例如 2001 年描述該公司試圖克隆人類胚胎的宣告1。ACT 的行為——以及幹細胞研究的高度政治化性質——嚇跑了投資者，使該公司在過去十年中的大部分時間裡都徘徊在破產邊緣。
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但這間堅韌的生物科技公司拒絕消亡，部分原因是 Lanza 的堅韌不拔。ACT 目前正在進行早期臨床試驗，測試將人類胚胎幹細胞衍生的視網膜細胞植入眼睛以治療某些型別的失明的安全性。
Lanza 說，這一次，他的目標是把事情做對：進行專注於治療疾病的良好科學研究，在信譽良好的期刊上發表經過嚴格同行評審的文章，並與其試驗的高質量合作者和臨床中心合作。“我們現在是一家不同的公司了，”Lanza 說。
並非所有人都信服。即使這些試驗產生了積極的結果，ACT 在獲得基於胚胎幹細胞的療法批准以供更廣泛使用方面仍將面臨重大挑戰。該領域的一些人對 ACT 的改革持懷疑態度。“你真的能信任一家有汙點的公司嗎？” 賓夕法尼亞大學費城分校的生物倫理學家 Arthur Caplan 說。
不僅僅是 Lanza 在這場賭局中押下了賭注。隨著 Geron 的退出，ACT 的成敗對於一個希望證明自己值得進一步研究資助的領域至關重要。“如果試驗結果是積極的，那將從根本上改變這場辯論，” 加利福尼亞州斯坦福大學幹細胞與社會專案主任 Christopher Thomas Scott 說。
問題兒童
ACT 於 1990 年代中期成立，最初是一家動物克隆機構，隸屬於總部位於緬因州的家禽遺傳公司 Avian Farms。當 Geron 的創始人 Michael West 在 1998 年成為其執行長時，ACT 迅速轉移了重點。人類胚胎幹細胞剛剛首次被分離出來，研究人員對它們在再生醫學中的潛在用途感到興奮。
但許多人擔心，患者的免疫系統會排斥來自無關胚胎的細胞。為了解決這個問題，West 提出了“治療性克隆”——取出患者細胞的細胞核，將其轉移到卵細胞中以建立克隆胚胎，然後使用該胚胎衍生出與患者匹配的幹細胞系。
1999 年，West 用他在 Geron 賺到的錢買下了 ACT。Lanza 是一位醫生，過去 20 年一直在學術研究和生物技術領域從事器官和細胞移植工作，他是 West 最早招募的人員之一。該團隊迅速行動，試圖使治療性克隆成為現實。
如果美國公眾在 2001 年秋季之前還沒有聽說過人類克隆或 ACT，那麼他們幾乎不可能錯過從當年 11 月 25 日開始的炒作。West 出現在全國電視直播的美國政治脫口秀節目《與媒體見面》中，討論當天發表的一篇論文，ACT 的科學家在論文中描述了人類胚胎的首次克隆。“我們已經朝著我們認為將成為醫學新領域的方向邁出了最初的蹣跚步伐，”West 說。
在接下來的幾天裡，West 出現在其他幾個新聞節目中。美國有線電視新聞網（CNN）和《美國新聞與世界報道》將這項工作譽為一項突破，West 和他的團隊在為《大眾科學》（現為自然出版集團所有）撰寫的一份報告中稱讚“醫學新時代的曙光”。
在這篇發表在現已停刊的線上期刊e-biomed上的論文中，West、Lanza 和他們的同事表明，他們可以從人類卵細胞中提取細胞核，用完整的成人卵巢細胞替換它，併產生一個分裂成六個細胞的胚胎。然後它停止生長，遠遠低於可以從中提取幹細胞的 100 細胞囊胚階段。
這項工作觸動了一個政治熱點。那年夏天，喬治·W·布什總統批准了聯邦政府對人類胚胎幹細胞研究的資助，但僅限於少數已經建立的細胞系。他還堅決反對任何形式的人類克隆，一項禁止克隆的法案一直在美國國會推進，這讓那些看到治療性克隆前景的研究人員感到非常懊惱。
ACT 的宣告引發了人們的擔憂，即科學家們試圖克隆人類以進行生殖目的——並將生殖性克隆和人類胚胎幹細胞研究混為一談，在許多人的腦海中。“它給了批評者充足的彈藥，讓他們堅持認為，如果幹細胞研究獲得資助，人類生殖性克隆也將獲得資助，”Caplan 說。“它在多年來產生了巨大的有害影響。”
與此同時，科學家們對這一發現不屑一顧。波士頓兒童醫院的幹細胞研究員 George Daley 說，ACT 團隊沒有獲得對人類發育過程的新見解。“我無法為他們正在進行的克隆辯護，因為它在他們試圖做的事情上是無效的，”他說。“它更多是為了宣傳而不是為了科學。”
Jose Cibelli 是這篇論文的第一作者，他於 2002 年離開 ACT，前往密歇根州立大學東蘭辛分校擔任教職。他說，在理想的世界裡，他本可以等到團隊可以將胚胎培養到囊胚階段後再發表這項工作。但他聽說其他團隊也在追求同樣的目標，他擔心被人搶先。（直到 2011 年 10 月才報道了從克隆的人類胚胎中成功提取幹細胞，而且這些幹細胞有三組染色體而不是兩組。）
West 說，他為了透明度而推動了發表。“我們的政策是不隱瞞我們正在做什麼以及為什麼這樣做，”他說。“我們想做到誠實、準確和公開。”
然而，這一宣告最終損害了公司。當克隆新聞爆發時，ACT 正試圖籌集所需的一輪風險資本融資。負面關注加上圍繞幹細胞資助的政治不確定性扼殺了這筆交易，當時在加利福尼亞州聖莫尼卡 Anthem Venture Partners 工作的 Greg Bonfiglio 說，他本應是該輪融資的主要投資者。
勉強餬口
Bonfiglio 說，風險資金的消失使 ACT 陷入了財務下滑，它花了近十年時間才從中恢復過來，他曾多次與該公司打交道。與此同時，Geron 的研究人員已經成功地從人類胚胎幹細胞中衍生出神經元，並正在進行研究，最終將著眼於修復脊髓損傷造成的損害，這是當時廣為宣傳的胚胎幹細胞的一種可能用途。ACT 在很大程度上被視為一個小插曲。
Lanza 現在是公司任職時間最長的員工。他說，在馬薩諸塞州波士頓南部小鎮 Stoughton 的“艱難童年”幫助他培養了厚臉皮。
與波士頓地區的許多學者不同，Lanza 帶有該地區特有的“R”音省略口音，當他談論他最關心的事情之一：Stargardt 病時，這一點最為明顯。“Stahgahdt's”——正如他所說的那樣——是他的公司在其臨床試驗中針對的兩種退化性失明型別之一。另一種，與年齡相關的黃斑變性“乾性”形式，是與年齡相關的失明的最常見原因。這兩種疾病都是由視網膜細胞死亡引起的，Lanza 懷疑可以使用幹細胞衍生的替代物來減緩甚至阻止這一過程。
在風險資金落空後，West 出售了 ACT 的動物克隆部門以產生收入。然而，到 2004 年，資金再次開始短缺。但 Lanza 和 West 最近聘請了 Irina Klimanskaya，她曾在馬薩諸塞州劍橋市的哈佛大學擔任研究員，幫助衍生了該機構的許多第一批人類胚胎幹細胞系，並且擅長使用稀缺資源。在 ACT，她開始最佳化一種方案，將胚胎幹細胞（從生育診所捐贈的胚胎中提取）轉化為視網膜色素上皮（RPE）細胞。這些細胞在 Stargardt 病和與年齡相關的黃斑變性乾性形式中都會丟失。
阻止視力喪失並不像 Geron 逆轉癱瘓的目標那樣具有戲劇性的吸引力。但專家表示，專注於眼睛可能是一個明智的決定。
波士頓 Schepens 眼科研究所的眼科研究員 Michael Young 說：“眼睛是開始這種型別的實驗性工作的理想場所。” 外科醫生已經制定了將細胞直接注射到眼睛中的方案，他們只需向眼睛裡看就可以測量視網膜的變化。與身體的其他部位相比，眼睛相對與免疫系統隔絕，這可能會降低細胞排斥的風險。
此外，移植的 RPE 不需要像其他視網膜細胞型別那樣形成突觸或連線神經元。“如果在眼睛中進行基於細胞的治療能夠奏效，那麼它必須對 RPE 有效，”西雅圖華盛頓大學的神經生物學家 Thomas Reh 說。
到 2004 年，Lanza 和他的團隊準備開始在動物身上測試 RPE 細胞——但他們因缺乏資金而陷入癱瘓。這些細胞在冰箱裡放了將近一年。與此同時，公司的電話服務被切斷，購買基本實驗室用品變得越來越難以證明是合理的，剩下的骨幹科學家們每週都在想他們是否能拿到工資。
有些人離開了，但 Klimanskaya 選擇留下來。“我相信公司，相信細胞，相信這項技術，也相信我自己的技能，”她說。“我為什麼要放棄呢？”
由於絕望，West 在 2004 年底同意將公司上市，以獲得新的資金來源。但透過首次公開募股（IPO）上市的法律、會計和營銷成本遠遠超出了公司的承受能力。相反，在 2005 年初，ACT 與 Two Moons Kachinas 合併，後者是一家位於猶他州、默默無聞的銷售美洲原住民娃娃的公司。Two Moons 本質上是一家“空殼”公司，允許 ACT 接管它併成為一家上市公司。這種“反向合併”比 IPO 便宜得多，但它籌集的 800 萬美元附加了更多條件。
作為交易的一部分，投資者要求公司任命一位新的執行長。“當時 ACT 的問題從來都不是科學團隊的素質，”領導這筆交易的 Bonfiglio 說。“該團隊缺乏商業技能。” 新任執行長 William Caldwell 在銀行、運輸和電信領域擁有超過 30 年的經驗，但在生物技術領域沒有任何經驗。
從灰燼中重生
隨著資金的注入，ACT 開始大規模招聘。成為公司總裁兼首席科學官的 West 搬到了加利福尼亞州，並招募了幾位研究人員，希望建立一個實驗室，可以利用來自加利福尼亞再生醫學研究所（CIRM）的資金，CIRM 是一個 30 億美元的州政府支援的幹細胞研究基金。
與此同時，Lanza 在馬薩諸塞州組建了他的團隊，並繼續推進大鼠 RPE 移植研究。2006 年，積極的結果開始顯現，ACT 啟用了其新的總部，這是一個位於加利福尼亞州阿拉米達的 1400 平方米的研究機構，其中包括一個能夠按照人體試驗的嚴格標準培養細胞的實驗室。
正當樂觀情緒高漲時，該公司再次公開失誤。2006 年 8 月，Lanza 和他的合作者在《自然》雜誌上發表了一篇論文，表明可以從一個 8-10 個細胞的人類胚胎中提取單個細胞，並將其培養成幹細胞。Lanza 想表明，有可能在不破壞胚胎的情況下提取幹細胞，以避開倫理方面的擔憂。
事實上，胚胎在實驗中被破壞了，但這在論文的原始版本、關於它的新聞稿或 Lanza 的一些媒體採訪中都沒有明確說明。《自然》雜誌在其原始新聞稿釋出後釋出了兩份澄清，但許多新聞機構已經報道說胚胎安然無恙。當真相大白時，批評者蜂擁而至。
胚胎幹細胞研究的反對者將這次慘敗視為試圖誤導公眾，科學家們批評該方法不切實際且仍然存在倫理問題。Daley 說，對胚胎進行活檢會使它們面臨風險，因此一些胚胎將會丟失。
Lanza 說，《自然》雜誌的論文僅僅是想證明一個原理，公司很快就完善了這項技術，使胚胎得以存活。但這次事件強化了人們對該公司誇大其結果以抬高股價的看法。如果這就是意圖，那麼效果也是短暫的。宣佈當天股價的上漲——從 0.42 美元漲至 1.83 美元——將在隨後的幾周和幾個月內被逆轉。
由於無法從傳統渠道籌集到足夠的資金，Caldwell 轉而尋求最後的融資手段。ACT 從投資者那裡借入現金，然後按月用股票償還他們，使用的是上個月的最低股價。隨著股價下跌，ACT 不得不發行越來越多的股票，迫使股價進一步下跌。Caldwell 在 2005 年至 2010 年間完成了幾輪這種“死亡螺旋融資”，以維持 Lanza 的 RPE 研究繼續進行，公司進一步陷入債務泥潭。
West 說，到 2007 年，他與 Caldwell 相處不融洽，離開了 ACT， возглавлять 另一家公司，開發胚胎幹細胞研究產品。2008 年，ACT 關閉了其阿拉米達工廠——CIRM 的資金從未到位——但 Caldwell 留在了洛杉磯。到當年晚些時候市場崩盤時，ACT 的股價已經跌至幾美分。Caldwell 失去了他所有的管理人員，整個 RPE 開發團隊都離開了。
儘管如此，Lanza 仍然確信 RPE 療法是公司生存的關鍵。此外，Caldwell 對該專案的奉獻精神給他留下了深刻的印象。“他對（科學）感到非常興奮，這很重要，”Lanza 說。“他真的是我的夥伴。” 兩人在 2009 年全年不知疲倦地工作，以重建公司。Caldwell 勉強湊出資金，以便 Lanza 和他的團隊能夠進行 FDA 批准臨床試驗所需的研究。“我們知道我們只有一次機會，”Lanza 說。
2010 年 11 月，當收到傳真說試驗已獲得批准時，辦公室裡爆發出歡呼聲。“我們從灰燼中重生了，”Lanza 說。“這一天來之不易。”
然而，沒有多少時間可以慶祝。該團隊仍然需要獲得進行試驗的臨床中心的批准，然後才能開始治療患者。
Lanza 通常每天早上都會回覆來自 Caldwell 的大量電子郵件，Caldwell 經常在洛杉磯工作到很晚。因此，當 12 月 14 日早上他的收件箱空空如也時，他感到很擔憂。電話是當天下午晚些時候從 Caldwell 的妻子那裡打來的。這位在過去六年裡一直維持 ACT 運營的人意外去世，享年 63 歲。現在描述這種損失，Lanza 變得非常激動，幾乎無法繼續說下去。“就像我失去了一個父親，”他說。
公司又面臨一段黯淡時期。但自 2007 年以來一直擔任 ACT 董事會成員的投資銀行家 Gary Rabin 挺身而出擔任臨時領導人。在兩週內，他從 Caldwell 一直在爭取的兩家公司獲得了 2500 萬美元的融資。Rabin 現在是 ACT 的董事長兼執行長，他說這筆資金足以支付公司正在進行的兩個試驗的費用，並且應該能持續到 2012 年。
未來的挑戰
現在，公司的未來取決於試驗的結果。最終結果將在 2013 年才能公佈，它們將主要顯示細胞移植是否安全。專家表示，參加試驗的患者處於視力喪失的晚期階段，因此取得顯著改善的機會渺茫。
儘管如此，Rabin 和 Lanza 仍然樂觀。他們表示，如果治療是安全的，甚至是適度有效的，他們會考慮與一家制藥公司合作，以幫助推動該專案向前發展——儘管他們仍在制定計劃。斯坦福大學幹細胞與社會專案部的 Scott 說，積極的結果可能會激發患者權益倡導團體的熱情，這些團體在建立支援方面可能非常強大。現在是加利福尼亞州帕洛阿爾託 Proteus Venture Partners 的管理合夥人的 Bonfiglio 說，一個好的結果可能會鼓勵對其他幹細胞治療公司的投資。
但是，即使試驗結果是積極的，ACT 在將這項技術商業化方面仍將面臨巨大的挑戰。該公司將不得不向 FDA 證明，其 RPE 細胞可以在更大規模、更昂貴的臨床試驗中減緩視力喪失。
倫敦大學學院幹細胞和再生醫學生物工藝小組負責人 Chris Mason 說，即使治療有效，儲存和分發通常保質期短的細胞也是昂貴且在後勤上很困難的。
當 Geron 在 11 月停止其幹細胞試驗時，這些挑戰被鮮明地凸顯出來，Geron 認為將該療法商業化的障礙太大了。現在，輪到 ACT 來面對它們。“Geron 從該領域退出最終將給 ACT 帶來更大的負擔，需要在教育 FDA 和建立安全性和有效性標準方面付出更多努力，”Bonfiglio 說。
ACT 並非完全孤軍奮戰：其他基於幹細胞的療法正在走向臨床。例如，一個名為倫敦治癒失明專案的研究小組聯盟計劃今年在黃斑變性患者身上測試來自胚胎幹細胞的 RPE 移植。日本的一個小組希望在未來三年內使用來自重新程式設計的成人細胞的幹細胞在人體中測試類似的方法。
儘管如此，一些跟蹤 ACT 軌跡的人士表示，該公司可能具備成功的條件。“讓 ACT 堅持下去的是毅力、韌性和遠見，”ACT 的長期倫理顧問、達特茅斯學院宗教與倫理學教授 Ronald Green 說。
Lanza 說，有時他曾考慮放棄，轉而研究一些不太有爭議的東西。“如果我不是一個固執的義大利人，”他說，“我至少會舉手投降 25 次。”
本文經《自然》雜誌許可轉載。該文章於首次發表於 2012 年 1 月 11 日。