“城市爆發超級細菌”聽起來像恐怖電影的片名，但實際上它是2007年10月26日《紐約郵報》的頭條新聞。十二天前，布魯克林一名12歲男孩奧馬爾·里維拉在籃球場上受傷後，傷口感染了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌 (MRSA)，這是一種對目前抗生素庫中最有效的藥物類別之一產生耐藥性的細菌。
健康人感染無法治療的細菌感染的前景在十年前似乎還很遙遠，但現在已成為現實。2007年，疾病控制與預防中心的莫妮娜·克萊文斯領導的研究團隊報告稱，MRSA每年在美國造成19,000人死亡，超過了艾滋病毒/艾滋病造成的死亡人數。這個數字尤其令人震驚，因為幾乎20%感染MRSA的人因此喪生，而且越來越多的受害者是年輕、健康的人，他們在日常活動中被感染。這個問題曾經僅限於醫院或療養院，那裡的許多人由於免疫力受損而已經很脆弱。即使對於倖存者來說，MRSA的代價也很高：住院期間感染MRSA的患者平均住院時間延長10天，並額外花費30,000美元。
美國醫院治療MRSA感染的總年度支出高達驚人的30億至40億美元，而葡萄球菌只是越來越多難以制服的病原體之一。現代醫學正在輸掉對抗曾經被認為已被征服的致病細菌的戰爭，我們需要發現和創造抗生素的新方法來扭轉局勢。
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反覆出現的耐藥性
MRSA的故事說明了耐藥性產生的速度有多快。事實上，導致葡萄球菌和其他細菌產生耐藥性的自然機制幾乎是不可避免的，從而不斷需要新的抗生素。
甲氧西林是更為人熟知的青黴素的衍生物，於1959年被引入，用於治療由細菌物種菌株（如金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌）引起的感染，這些菌株已對青黴素產生耐藥性。然而，歐洲醫院在僅僅兩年後就觀察到耐甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株，到1980年代，MRSA在世界各地的醫療機構中變得普遍。到1990年代中期，出現了一種新型的MRSA感染：在“社群”而非醫療環境中感染的感染。
MRSA難以治療，部分原因在於如果它進入血液，它可以迅速傳播。但MRSA最有害的特性是它能夠抵抗一類主要的抗生素，即β-內醯胺類抗生素（包括頭孢菌素和所有青黴素變體），方法是產生一種酶，分解和破壞藥物。對β-內醯胺類抗生素的耐藥性將醫生對抗MRSA的武器庫限制為一小部分抗生素，每種抗生素都有嚴重的副作用。而且一些MRSA菌株已經對其中最有效的抗生素——萬古黴素——產生了耐藥性。
在已對甲氧西林產生耐藥性的細菌中出現萬古黴素耐藥性，這為醫生和藥物開發商提出了一個嚴峻的問題：從抗生素在臨床中引入的那一刻起，它的有效壽命就開始倒計時。罪魁禍首是自然選擇：抗生素的存在創造了一個環境，其中碰巧具有耐藥性的細菌菌株突然比其競爭對手具有生長優勢。萬古黴素於1958年獲得美國食品和藥物管理局批准，一旦MRSA出現，它就成為MRSA感染治療的主要手段。但在2002年，也對萬古黴素產生耐藥性的MRSA菌株開始在醫院中出現。這些菌株，被稱為耐萬古黴素金黃色葡萄球菌 (VRSA)，是MRSA的後代，它們獲得了一組五個基因，這些基因作為一個“盒式磁帶”一起傳播，並賦予萬古黴素耐藥性。這些基因編碼的酶使VRSA能夠用萬古黴素不再能夠結合的變體結構替換細菌細胞壁上的萬古黴素靶標。結果，萬古黴素——一種曾經被稱為“最後手段的抗生素”的藥物——不再抑制VRSA的生長。
替換抗生素的靶標只是細菌用來逃避死亡的三種主要策略之一。作為第二種策略，許多抗生素耐藥性基因，例如使MRSA對β-內醯胺類抗生素產生耐藥性的基因，編碼一種酶，該酶會破壞或化學修飾抗生素，使其失效。還有其他耐藥性基因攜帶泵的指令，該泵安裝在細胞膜中，並排出進入細菌細胞的抗生素分子，使其內部抗生素濃度保持足夠低，以避免死亡。
這些耐藥性基因從何而來？一些是透過細菌細胞自身基因的隨機突變產生的，例如替換環丙沙星和其他氟喹諾酮類抗生素的酶靶標的變異基因，該基因具有相同酶的耐藥形式。其他耐藥性基因是從附近的細菌中獲得的；例如，賦予萬古黴素耐藥性的五基因盒式磁帶最初來自產生抗生素的細菌。它需要這些基因來保護自己免受自身化學武器的侵害，但其他細菌可能透過細菌進行的持續基因交換會（稱為水平基因轉移）獲得相同的防禦能力。
這種轉移通常由稱為質粒的環狀DNA片段進行，質粒的行為類似於簡化版的病毒：它們將自身從一種細菌轉移到新的宿主細胞，在那裡它們被識別為天然DNA片段，並使用細菌宿主自身的複製機制進行復制。為了幫助它們傳播，質粒還攜帶促進宿主生存的基因，包括抗生素耐藥性基因。從汙水處理廠細菌中分離出的一個質粒被發現編碼九種不同的抗生素耐藥性基因。
當2002年從密歇根州一家醫院的同一名透析患者身上分離出MRSA、VRSA和第三種細菌——糞腸球菌時，也目睹了水平基因轉移的過程。對這些菌株的遺傳分析表明，含有萬古黴素耐藥性基因盒式磁帶（以及其他三種抗生素和一類消毒劑的耐藥性基因）的質粒已從糞腸球菌轉移到MRSA，從而產生了一種新型的VRSA菌株。
一名慢性病患者同時感染兩種不同的細菌病原體，並由此產生第三種細菌，可悲的是，這並不令人驚訝。由於醫院重症監護病房和療養院通常住著接受強化抗生素治療的免疫功能低下患者，因此它們是眾所周知的新型耐抗生素細菌的滋生地。護士和醫生可能會在患者之間穿梭，更換靜脈輸液管和導管，從而無意中促進細菌轉移，這就是為什麼鼓勵醫院工作人員在每次接觸患者之間對手進行消毒的計劃不可避免地會導致感染數量減少的原因。
VRSA尚未廣泛傳播，對臨床使用的極少數抗生素敏感，死亡率很高。另一類新興病原體——泛耐藥革蘭氏陰性菌——具有更可怕的耐藥性特徵。革蘭氏陰性菌實際上有兩層細胞膜，額外的外膜阻止了許多抗生素進入革蘭氏陰性細胞內部。對幾乎所有臨床使用的抗生素都產生耐藥性的革蘭氏陰性病原體包括食物中毒病原體大腸桿菌菌株、其近親肺炎克雷伯菌以及兩種機會性細菌——銅綠假單胞菌和鮑曼不動桿菌——它們可在免疫功能低下的住院患者中引起肺炎、腦膜炎和菌血症。
顯然，醫療保健提供者必須盡一切可能幫助預防耐藥細菌以及耐藥性基因在臨床環境和社群中的傳播。但是，還需要新的抗生素來補充這些努力，並對抗已經產生耐藥性的細菌。
從1930年代後期到1960年代早期是抗生素髮現的黃金時代，在此期間，幾乎所有目前使用的主要類別的抗生素都被引入。不幸的是，1962年喹諾酮類藥物上市和2000年惡唑烷酮類藥物獲批之間的四十年代表著一個創新空白期，在此期間，沒有新的抗生素類別進入臨床應用。原因之一是製藥公司投資抗生素研究的許多經濟障礙——部分原因是它極具挑戰性，與必須長期服用以治療高血壓或關節炎等疾病的所謂生活方式藥物相比，利潤率很小。另一個原因是，目前的抗生素是透過現在已經過時的技術發現的，而尋找新的抗生素將需要新的發現策略。
尋找和合成
今天銷售的大多數抗生素都是由細菌和真菌產生的，或者是這些天然抗生素的化學修飾衍生物。微生物將它們的抗生素作為“化學戰”武器相互對抗，也可能以較低濃度分泌它們作為訊號分子。研究人員傳統上透過分離微生物（通常來自土壤樣本）、在實驗室中培養它們，然後從培養基中提取它們的分泌物來尋找這種天然抗生素。透過測試這些化學物質對抗致病細菌，製藥商尋找可能具有治療潛力的單個分子。製藥公司已經以這種方式測試了數百萬種細菌提取物，但市場上只有大約10類天然抗生素。已經發現了其他的抗生素，但由於各種原因——包括抗菌活性弱和難以控制的毒性——沒有一種被廣泛處方。
這些方法在抗生素髮現的黃金時代效果很好，但所有唾手可得的成果現在都已被摘取。儘管製藥公司在過去五十年中持續努力，但抗生素的發現率實際上有所下降。一個令人沮喪的原因是重新發現：因為大多數產生抗生素的微生物形成孢子，這些孢子遍佈全球——而且負責抗生素產生的基因可以像抗生素耐藥性基因一樣進行水平轉移——許多不同的微生物產生相同的抗生素。例如，根據最近的估計，在大約250種最常開採的抗生素生產細菌（放線菌）中，大約有一種產生四環素。儘管高重新發現率導致一些研究小組得出結論，抗生素“母礦脈”已被開採殆盡，但細菌的基因分析最近使人們對這一結論產生懷疑，反而表明有必要採取新的策略。
然而，技術進步通常會導致舊學科的復興，抗生素的發現似乎正處於這種復興的邊緣。目前開發新抗生素的策略分為兩類：修飾現有抗生素和發現全新的抗生素。化學修飾微生物產生的抗生素會產生“半合成”抗生素，其中彈頭完好無損，外圍已被改變。這種方法的最新例子始於四環素類抗生素，該類抗生素抑制細菌細胞的蛋白質製造工廠——核糖體。對四環素的耐藥性通常是由細菌細胞膜中的泵引起的，該泵會在四環素髮揮作用之前將其排出——這已成為泛耐藥革蘭氏陰性菌中一個嚴重的問題。
惠氏公司的科學家合成了一種化學修飾的四環素，稱為替加環素，它不再能被泵出靶細胞。替加環素於2005年獲得FDA批准，現在用於對抗多種耐四環素病原體，但其使用僅限於醫療保健機構，因為它需要靜脈給藥。不祥的是，在鮑曼不動桿菌菌株中已經觀察到對替加環素的耐藥性；時間會證明替加環素耐藥性傳播的速度有多快。
科學家們還可以透過基因改造產生青黴素、萬古黴素和紅黴素等微生物產生抗生素的生物體，而不是化學調整它們來修飾藥物。大多數生物體使用巨大的酶團隊或“模組”裝配線合成天然抗生素，每個模組將一個構建塊插入到生長的抗生素分子中。透過進行改變特定酶模組的基因變化，研究人員可以誘導充當抗生素工廠的生物體產生在特定位置的單個構建塊上有所不同的藥物。Kosan是一家最近被百時美施貴寶收購的生物技術公司，它應用這種程式化基因工程形式來生成數十種紅黴素衍生物，否則使用標準合成化學方法很難製備這些衍生物。
儘管修飾現有抗生素一直是一種富有成效的策略，但發現全新的抗生素類別將更可取，因為它們不太可能像連續幾代現有抗生素那樣迅速產生耐藥性。
基因組挖掘
近年來的研究工作集中在識別細菌生存所需的酶上，希望可以在化學文庫中找到抑制這些必需酶的分子，並將其轉化為藥物。然而，在開始搜尋之前，第一步是確定失去酶會對細菌產生什麼影響。一旦研究人員破譯了細菌的基因組（其完整的DNA程式碼序列），他們就可以停用編碼某些酶的基因，以檢視細菌是否可以在沒有它們的情況下存活。
儘管透過這種方式識別新酶靶標的努力令人失望地尚未產生新的抗生素，但它們可能會在未來幾年結出碩果。一個主要的挑戰是細菌細胞壁構成的強大進入障礙：即使發現了一種能有效抑制重要細菌酶的小分子，如果它無法到達細胞內部的靶標，它也是無用的。除了尋找病原體中的弱點外，發現新抗生素的另一種方法是研究產生抗生素的微生物。基因組學在這裡也很有用。
2002年，產生抗生素的細菌的第一個基因組序列的出現引發了一個有趣的謎題：這些微生物（放線菌綱）有25到30個基因組，根據它們的序列，這些基因組看起來像是產生抗生素樣分子的酶模組的藍圖，但細菌似乎沒有使用大多數這些基因。當在實驗室中培養時，它們僅合成了其中一兩種分子。
為了檢視這些看似休眠的基因是否編碼了製造新型抗生素的機制，我們以及我們在哈佛醫學院和博德研究所的幾位同事正在對另外20种放線菌菌株的基因組進行測序，並應用複雜的計算機演算法來挑選出任何可能包含抗生素生產酶模組指令的基因。研究這些模組周圍的基因組序列也應該有助於揭示細胞用來確定何時產生抗生素的調控機制。藉助這兩組資訊，我們可以對細胞進行工程改造，以開啟所需的基因，以便我們可以測試神秘分子的抗生素活性。
然而，德國薩爾蘭大學的一個研究小組沒有試圖哄騙細菌按需生產抗生素，而是選擇將抗生素生產基因從它們不聽話的生產者轉移到似乎更適合抗生素生產的不同細菌中。羅爾夫·穆勒和他的同事研究粘細菌，這是一類細菌，與放線菌一樣，是抗生素的豐富生產者。由於粘細菌比放線菌更難在實驗室中培養，因此在篩選它們以尋找新型抗生素生產方面所做的努力要少得多。
穆勒透過將參與產生粘細菌素（一種抗生素樣分子）的基因從粘細菌橙色斯蒂格瑪菌拼接轉移到假單胞菌（一種更容易生長的細菌菌株）來規避這個問題。事實上，假單胞菌通常用於工業有用酶的商業生產。穆勒的工作在應對兩個關鍵挑戰——找到一種具有抗生素生產所需代謝基礎設施的基因可操作細菌宿主，以及開發將大型DNA片段從一種微生物轉移到另一種微生物的技術——方面取得了進展，為發現和生產來自粘細菌的大量新型抗生素打開了大門，並表明大規模粘細菌基因組測序工作是非常值得進行的。
除了探索尚未充分開發的土壤微生物外，研究人員還可以將注意力轉向尚未探索的生態環境，這些環境可能富有成效，因為外來環境中的生物更有可能產生尚未發現的抗生素。德國蒂賓根大學的羅德里希·蘇斯穆特和他的同事們就做出了這樣的發現：一種名為深海黴素的新型抗生素，來自在日本海289米深處採集的沉積物樣本中分離出的放線菌。另一個研究海洋細菌的團隊——加利福尼亞州拉霍亞斯克裡普斯海洋研究所的布拉德利·摩爾、威廉·芬尼卡爾及其同事——對兩種以前未知的海洋放線菌菌株的基因組進行了測序。這些基因組顯示出多種抗生素和相關分子的基因，為海洋細菌產生新型抗生素類別的潛力提供了進一步的證據。
挖掘有用藥物的新生態環境的另一種方法是研究參與互利共生關係的微生物——物種間的相互作用，雙方都從中受益。例如，眾所周知，南方松甲蟲攜帶一種互利共生真菌，該真菌消化甲蟲侵染的松樹內部。然而，直到威斯康星大學麥迪遜分校的卡梅倫·柯里、哈佛醫學院的喬恩·克拉迪及其研究小組最近表明，甲蟲攜帶第二種互利共生微生物——一種放線菌——產生一種強大的且以前未知的抗真菌劑，才揭開了甲蟲如何保護其真菌共生體免受第二種與第一種真菌競爭食物的拮抗真菌菌株侵害的謎團。這種名為菌環黴素的分子殺死了拮抗真菌，但沒有殺死互利共生真菌。
德國波恩大學的約恩·皮爾已經表明，另一種甲蟲和一種海綿都含有產生相關抗生素樣分子的細菌共生體。同樣在德國，耶拿漢斯-克諾爾研究所的克里斯蒂安·赫特韋克發現了一種真菌，它攜帶自己的細菌共生體，產生一種名為根黴素的抗生素樣藥物。事實上，鬼臼毒素和喜樹鹼這兩種廣泛使用的抗癌藥物，長期以來一直被認為是植物產生的，實際上是由生活在植物內部的真菌產生的。儘管對共生微生物的探索才剛剛開始，但它們是最有希望的天然抗生素來源之一，可能包括定義新抗生素類別或具有新作用機制的化合物。此外，對共生微生物在我們自身體內作用的探索正在產生新的抗生素治療方法。
保護盟友
人類像昆蟲和海綿一樣，擁有豐富的細菌共生體，它們執行一系列有用的功能，從幫助我們消化食物到促進我們免疫系統的正常發育。不幸的是，今天銷售的所有抗生素都是鈍器；它們不僅殺死引起感染的病原體，還殺死棲息在我們腸道中的有益細菌共生體。在某些情況下，對患者腸道菌群的這種根除為另一種有害細菌菌株（如艱難梭菌）的繁殖掃清了道路，並導致一種新的“繼發性”感染，有時這種感染可能比第一次感染更危險。
使用友好的微生物或促進共生體生長的物質，使它們能夠戰勝病原體，是預防細菌感染的一種方法。儘管這種“益生菌”療法可能有助於避免促進耐藥性的廣泛抗生素使用，但尚未證明益生菌在治療現有感染方面有效。
儘管如此，人們越來越認識到我們天然的腸道菌群可以幫助抵禦感染，這導致了一種新的抗菌發現策略：開發窄譜藥物，旨在殺死引起感染的病原體，同時保持我們其餘的細菌共生體不受影響。例如，位於英國牛津的Prolysis公司尼爾·斯托克斯和他的同事最近開發了一種新的潛在抗生素，它透過阻止金黃色葡萄球菌及其近親進行細胞分裂來殺死它們，同時保持其他細菌完整。加利福尼亞大學聖地亞哥分校的維克多·尼澤特和安德魯·王與伊利諾伊大學的埃裡克·奧爾德菲爾德領導的一個團隊將這一概念向前推進了一步。他們發現了一種藥物，可以阻止合成一種色素分子，該色素分子有助於金黃色葡萄球菌的毒力，從而抑制金黃色葡萄球菌使人生病的能力，而實際上並沒有殺死細菌。
抑制細菌毒力的實驗方法還具有可能避免產生耐藥性機制的額外好處。如果一種療法不殺死病原體，那麼自然選擇就無法偏愛“倖存者”，耐藥菌株也不太可能進化。同樣，窄譜方法依賴於尋找病原細菌獨有或必不可少的靶標，但在其他細菌中不存在。因此，即使靶標微生物最終對抗藥物產生耐藥性，至少這種耐藥性也不太可能傳播並對其他病原體有用。
這些療法是否能單獨使用或作為聯合治療的一部分在現實世界中被證明是實用的，還有待觀察。首先，這些藥物將需要快速診斷測試，以查明導致患者感染的病原體；已經開發出此類測試，但尚未得到廣泛使用。窄譜抗生素及其有限的應用，也可能對製藥公司缺乏經濟吸引力。
然而，一刀切的抗生素的想法不再可行。在1960年代和1970年代，人們普遍認為傳染病即將被征服。最近，大眾媒體的報道宣稱，多重耐藥細菌已經帶來了“抗生素的終結”。我們現在知道這兩種說法都不正確：人類可能永遠無法最終贏得這場與時間的競賽，但在過去的一個世紀裡，新的療法使我們始終領先病原體一步。必須盡一切努力保持我們的領先地位。
注：本文最初印刷時標題為“絞殺超級細菌的新方法”。