各種免疫細胞和蛋白質保衛著人體，而這個隊伍中一個相對默默無聞的成員正因可能成為治療 COVID-19 的靶點而受到新的關注。中性粒細胞佔我們白細胞的一半以上，通常是第一個到達感染現場的細胞。但從歷史上看，相對於對抗病毒的 T 細胞和產生抗體的 B 細胞，它們的研究一直不足。中性粒細胞以多種方式攻擊入侵者——通常是透過吞噬入侵者或召集其他免疫細胞來戰鬥。但偶爾，也許是在最後一搏的防禦努力中，中性粒細胞會使出“蜘蛛俠”的絕招：它們射出粘性的 DNA 網和有毒蛋白質，纏住病原體並阻止它們擴散。由於中性粒細胞在進行這個過程時或之後不久就會死亡，一些研究人員認為這些網是細胞版本的自殺式襲擊。
在 4 月 24 日發表在JCI Insight上的一項研究中，科學家報告在 COVID-19 住院患者的血清樣本中發現了這些神秘結構，稱為中性粒細胞胞外陷阱 (NETs)。一些研究小組已經開始招募該疾病患者進行現有藥物的臨床試驗，這些藥物可以破壞 NETs 或阻止其形成。
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科學家在 2004 年首次注意到這種網路結構，當時Science雜誌上的一篇論文報道了細菌性疾病（如痢疾和闌尾炎）中的 NETs。但紐約州 Northwell Health 系統的肺病和重症監護醫師 Andrew Weber直到 去年秋天，他聽到一位當地科學家就她的研究發表演講時，才對此有所瞭解：Mikala Egeblad 談到了 NETs 如何促進癌症的擴散——這是她在紐約冷泉港實驗室的研究重點。她還提出了它們也可能在與電子煙相關的肺損傷中發揮作用的可能性。Weber 說，在 COVID-19 之前，“那是我們最需要擔心的流行病。”
Weber 對此很感興趣，於是與 Egeblad 討論了一項可能的研究，以尋找這些患者血清樣本中的 NETs。兩人撰寫了一份提案並獲得批准，但隨後 COVID-19 大流行來襲。Egeblad 被迫待在家裡撰寫研究資助申請，並繼續閱讀有關 NETs 的資料。3 月初，Weber 開始接診第一批 COVID-19 患者。他發現他們的肺部充滿了濃稠的粘液，並且中性粒細胞過度增生。他從來自中國、義大利和其他疫情嚴重國家的報告中瞭解到，中性粒細胞計數高的患者往往病情更糟。
“我們分別認為，這聽起來像是 NETs，”Egeblad 說。 她與 Weber 和另一位合作者，Northwell Health 范斯坦醫學研究所的 Betsy Barnes 討論了獲取 COVID-19 患者樣本以驗證他們的猜測。幾天後，Egeblad 在 3 月 15 日看到了密歇根大學風溼病學家 Jason S. Knight 的一條推文，他研究自身免疫性疾病中的 NETs。
Knight 和他的同事也注意到已發表的中國 COVID-19 患者分析報告中存在炎症和高水平中性粒細胞，並認為“應該有人檢測 NETs，”他說。“看起來好像隨時都會出現一篇相關的論文。”Knight 在生物醫學資料庫 PubMed 中搜索了“coronavirus AND neutrophil extracellular traps”，並在 推特上釋出了搜尋結果的截圖：零結果。3 月初，隨著密歇根州明顯將成為熱點地區，他的團隊開始討論如何在 COVID-19 中研究 NETs。
然後 Egeblad 聯絡了 Knight。經過幾次 Zoom 電話會議，他們和十幾位其他科學家和醫生組成了一個名為 NETwork 的聯盟，以共享協議並探索中性粒細胞陷阱是否在該疾病中發揮作用。
發表在Journal of Experimental Medicine上的一篇評論解釋了其原理。在新型冠狀病毒感染的最重症患者中，免疫系統會釋放大量稱為細胞因子的分子，其中一些分子調節中性粒細胞的活動。這些“細胞因子風暴”會引發急性呼吸窘迫綜合徵 (ARDS)，這是一種在 10% 到 15% 的 COVID-19 患者中發生的嚴重疾病。之前的研究已將 ARDS 與 NETs 的形成聯絡起來，而降解 NETs 或阻止其形成的化合物可以緩解小鼠的 ARDS。在患有囊性纖維化（一種導致持續性肺部感染的遺傳性疾病）的人群中，一種名為 dornase alfa 的藥物可以透過裂解 DNA 來分解 NETs，從而稀釋痰液並緩解症狀。
事實上，在 4 月 24 日JCI Insight研究中，Knight、密歇根大學研究人員 Yogendra Kanthi 和 Ray Zuo 及其同事在 50 名重症 COVID-19 患者的血清樣本中檢測到 NETs，但在健康對照組中未檢測到。他們還表明，感染患者的血清可以觸發在同一培養皿中生長的健康中性粒細胞形成 NETs。
蘇格蘭鄧迪大學的肺病學家 James Chalmers 說，這些資料證實“中性粒細胞將在 COVID-19 中發揮非常重要的作用”。Chalmers 沒有參與這項新研究，但自 2008 年以來一直在研究中性粒細胞，當時 NETs“是熱門的新事物”，他說。
Chalmers 正在領導一項臨床試驗，該試驗將招募 COVID-19 患者，以測試一種每日服用的藥丸，該藥丸可以阻止 NETs 形成所需的中性粒細胞酶的活性。在全球製藥公司 Insmed 最近進行的一項研究中，該公司正在資助這項新試驗，這種藥物可以減輕患有慢性呼吸系統疾病支氣管擴張症的人的炎症。從 5 月開始，Chalmers 的調查將在英國 10 家醫院招募 300 人，接受該藥物或安慰劑。其他試驗正在測試其他 NETs 靶向藥物——例如 dornase alfa 和已批准用於 類風溼性關節炎 和 痛風的藥物——在 COVID-19 住院患者中。
NETs 在某種程度上是一個邊緣話題，因為它們很少見，而且在實驗室中很難檢測到。此外，由於中性粒細胞在執行網路射擊防禦任務時會死亡，因此很難知道在過程發生後真正發生了什麼。“細胞是故意死亡的，還是我在處理細胞時意外殺死了細胞？”Chalmers 問道。
大量證據表明 NETs 與在重症 COVID-19 病例中看到的細胞因子風暴之間存在關聯。但“我們還沒有確鑿的證據，”Egeblad 說。在未來對患者樣本的分析中，“我們需要測量 NETs 和測量細胞因子，看看誰先出現，以及它們是否有關聯，”她補充道。研究人員還計劃研究中性粒細胞如何與另一種稱為巨噬細胞的免疫細胞進行交流，巨噬細胞可以加劇或抑制肺部炎症。
與此同時，科學家們也不確定 NETs 實際上是否有害，或者它們是否可能在做一些有用的事情。阿爾伯塔省卡爾加里大學的免疫學家 Paul Kubes 沒有參與 NETwork，他懷疑這些結構是為了一個好的理由而產生的——幫助我們對抗感染——但可能會“失控”。他補充說，新型冠狀病毒“可能足夠聰明，可以利用這一點讓我們生病。”無論 NETs 作為免疫戰士的真正作用是什麼，大流行的緊迫性似乎正在將中性粒細胞從默默無聞中拉出來，並促使人們密切關注它們奇異的、突出的 DNA 網路。
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