今天發表在《科學》雜誌上的一項研究1顯示，一些患有自閉症的兒童攜帶罕見的 DNA 突變，這些突變位於基因側翼並控制基因表達——他們傾向於從其未受影響的父親那裡遺傳這些突變。
這一發現出乎意料，因為大多數研究表明，與自閉症風險相關的突變是從母親那裡遺傳的。因此，一些專家對結果持懷疑態度。
這項研究是迄今為止規模最大的一項，旨在探索基因外部的突變如何導致自閉症：它基於對 9,274 個完整基因組的分析。它側重於非編碼區域的“結構變異”——DNA 中的缺失或重複。這些區域一度被斥為“垃圾 DNA”，但現在已知其中一些區域控制著基因的表達。
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“這些是以前你在進行臨床基因檢測時會忽略的變異型別，”首席研究員Jonathan Sebat說，他是加州大學聖地亞哥分校 Beyster 基因組學和神經精神疾病中心的負責人。
然而，這些變異總體上僅佔自閉症患者中的一小部分：估計為 0.39% 至 1.13%。
“這個比例非常低”，而且範圍相當廣泛，哥倫比亞大學系統生物學和生物醫學資訊學助理教授Yufeng Shen說，他沒有參與這項工作。“我很喜歡這篇論文；它寫得非常好，”他說，“但更大的樣本量將能夠更精確地估計這個比例。”
搜尋序列
Sebat 和他的同事對 311 個至少有一個自閉症孩子的家庭的基因組進行了測序。他們還分析了 518 名自閉症患者及其未受影響的父母和兄弟姐妹的基因組。
Sebat 的團隊檢測到 100 個或更多 DNA 字母的結構變異。他們發現，任何一個人平均約有 3,700 個此類遺傳變異。
然後，他們專注於基因側翼區域，這些區域在普通人群中很少發生突變。（另一種方法是以“不可知”的方式整體檢視基因組。）他們發現，自閉症兒童從父親那裡遺傳的罕見變異大約是偶然預期的兩倍。相比之下，他們發現從母親那裡遺傳的罕見變異對自閉症的貢獻微乎其微。他們沒有發現任何與自閉症相關的非遺傳或從頭突變。
Sebat 和他的同事於 2017 年 3 月在預印本伺服器上釋出了他們的結果。然後，他們在來自 1,771 個至少有一個自閉症孩子的家庭的獨立樣本序列中驗證了他們的發現。
Sebat 說，這種策略為科學嚴謹性設定了高標準。
“在我們進行重複實驗之前，我們告訴了所有人結果是什麼，以及我們是如何進行分析的，”他說。“我們完全透明地說明了我們將在重複實驗樣本中測試哪些假設以及我們將如何進行測試。”
其他人表示，重複實驗確實增強了這項研究的影響。“我對結果的重複感到鼓舞，”華盛頓大學西雅圖分校基因組科學教授Evan Eichler說，他沒有參與這項研究。
結論比較
然而，Sebat 的結果直接與另外兩個團隊分析了一些相同序列的結果相矛盾：這兩個團隊都沒有發現非編碼區域中與自閉症相關的任何遺傳結構變異。
其中一個團隊由 Eichler 領導，他們在 10 月份報告說，他們在非編碼 DNA 中發現了與自閉症相關的“從頭”突變。另一個團隊的研究正在印刷中，但發現這些區域中既沒有遺傳變異，也沒有從頭變異與自閉症相關。
華盛頓州立大學斯波坎分校生物醫學科學助理教授Lucia Peixoto說，差異可能部分歸因於團隊使用的演算法和方法的差異，她沒有參與任何一項研究。“所以它們實際上不具有可比性，”她說。例如，正在印刷的研究使用了不可知的方法。
Sebat 的分析也不包括稱為插入缺失的小型缺失和重複，哈佛大學神經病學副教授Michael Talkowski說，與較大的變異相比，插入缺失在基因組中更豐富，他共同領導了正在印刷的研究。他說，將所有這些結果都納入分析可能會改變結論。
“全基因組探索還處於早期階段，”Talkowski 說。“我懷疑我們需要大幅增加樣本量，並調整我們的註釋和方法，才能評估這些研究之間的真實重複性並得出可比較的結論。”
保護作用
結果也與關於自閉症的普遍理論“女性保護效應”相悖。根據這一理論，女性在某種程度上受到可能引發自閉症的突變的保護，但有時會將突變遺傳給她們的兒子。
更重要的是，與自閉症相關的任何其他類別的遺傳變異都沒有顯示出父系遺傳模式，加州大學舊金山分校精神病學助理教授Stephan Sanders指出。Sanders 是正在印刷的研究的負責人之一。
“這與女性保護效應不符，女性保護效應有大量證據支援，並且不會預測任何類別的變異中存在過多的父系遺傳變異，”他說。
Sebat 說，這些發現與這一理論並不矛盾。他說，自閉症可能源於從母親那裡遺傳的強效編碼突變和從父親那裡遺傳的弱效非編碼突變的組合。
他的團隊計劃在更多完整基因組可用時對其進行分析。Sebat 說，有了更大的樣本量，他將能夠測試這種“雙重打擊”假說。他的團隊還在探索他們發現的非編碼突變的影響。