解決妊娠悖論

長期以來，妊娠給科學家們提出了一個悖論：母親的免疫系統應該攻擊任何外來組織，而她發育中的孩子恰恰就是外來組織——因為它攜帶了父親的一些遺傳物質。那麼，為什麼不是所有的妊娠都以流產告終，就像許多器官移植最終會遭到排斥一樣呢？

在尋找解決方案的過程中，免疫學家們一直在尋找可能以某種方式抑制母親所謂的獲得性免疫的因素，這種免疫會使T細胞和B細胞攻擊像嬰兒這樣的“非自身”入侵者。但是，這種形式的免疫只是幾個協同系統之一。現在看來，科學家們一直在錯誤的地方尋找。

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赫克託·D·莫利納和他在聖路易斯華盛頓大學的同事最近發現，控制先天免疫的因素——一種比我們獲得性防禦更古老和更原始的武器庫——對於維持小鼠的正常妊娠至關重要。他們在1月20日出版的《科學》雜誌上報告了他們的工作。

莫利納在開始他的工作時，並沒有試圖解決妊娠悖論。相反，他希望瞭解鼠類基因，補體受體相關基因Y（Crry）及其產物Crry，是否有助於保護身體免受炎症造成的損害。炎症在身體外部引起的腫脹、發熱、發紅的斑點表明內部存在細胞地獄，在那裡，各種免疫細胞以各種方式攻擊和破壞受感染的或外來組織。

一種關鍵策略涉及補體蛋白，這些蛋白像降落傘一樣降落到外來細胞上，並透過一系列步驟，標記它們以進行破壞，或者最終在它們的膜上炸出致命的孔洞。Crry的作用是阻止兩種補體蛋白C3和C4在週期的早期標記外來細胞。

莫利納計劃透過建立Crry敲除小鼠來進一步闡明Crry在體內的功能。他破壞了一組動物的基因，並將它們與健康動物雜交，形成一代小鼠，這些小鼠具有一個正常的和一個突變的Crry複製。該小組預計，這些小鼠的後代中至少有四分之一會遺傳兩個突變的Crry複製，因此沒有Crry蛋白對C3或C4的調節。

然而，他們在研究的245例出生中沒有發現Crry缺陷。事實上，所有遺傳了兩個突變Crry複製的動物都在受孕後約10天以胚胎形式死亡。儘管Crry不是唯一的補體調節劑，但似乎它的缺失足以使胚胎容易受到母體補體系統的攻擊。他們發現，正常動物確實在稱為滋養層細胞的胎兒細胞上早期表達了大量的Crry——滋養層細胞有助於形成母體和孩子之間的邊界。

為了加強這個論點，莫利納還創造了缺乏Crry和補體蛋白的小鼠。這些動物生下了缺乏Crry但其他方面健康的幼崽——進一步證明Crry用於保護正常發育的胚胎免受母體免疫的侵害。沒有補體，就沒有危險。“看來母親必須不斷控制補體啟用，尤其是在胎盤表面，胚胎才能存活，”莫利納指出。

Crry僅存在於齧齒動物中，但兩種物質——衰變加速因子（DAF）和膜輔因子蛋白（MCP）——在人體中起著類似的作用。DAF和MCP缺陷可能在流產中起作用。莫利納的團隊計劃接下來測試這個想法，重點關注多次流產或患有自身免疫性疾病（如紅斑狼瘡）的婦女。“以小鼠研究為框架，”莫利納補充說，“我們可以跳到人體研究，看看婦女的流產是否也涉及補體調節。” 如果是這樣，那麼幫助某些婦女足月妊娠的療法可能指日可待。