用於治療阿爾茨海默病（AD）的最新研究藥物實際上並不新穎。胰島素，這種糖尿病患者非常熟悉的治療激素，已經存在了幾十年。事實上，12月將是其發現者因提取胰島素用於臨床而獲得諾貝爾生理學或醫學獎的90週年。然而，說胰島素多年來一直襬在眼前並不完全正確。因為如果它一直在我們眼前，我們可能早就意識到它對神經的好處了。
最新的胰島素療法不是像治療糖尿病那樣透過注射給藥，也不是像經常給AD患者開的膽鹼酯酶抑制劑那樣以藥片或貼劑的形式給藥。相反，這種新型療法透過鼻子進入人體——這是胰島素到達大腦的唯一入口。
胰島素是一種大型肽分子，它不能輕易從血液中進入大腦，因為血腦屏障（BBB），一種神經保護性護城河，阻止了它的運輸。血腦屏障由稱為緊密連線的細胞衛士加強，拒絕了許多有希望的藥物，只允許某些型別的物質進入。即，小的或親脂性的分子可以透過口服（或透過注射或皮膚）給藥，只要相關的化學物質最終進入血液，它們就可以隨意穿過血腦屏障並作用於大腦。胰島素體積龐大且笨重，沒有這種便利，因此必須採取更具創造性的方式穿過護城河。
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鼻子，這個顯眼有時甚至有點傻氣的器官，提供了這條創造性的途徑。然而，多年來，研究人員一直猶豫不決，不敢採取這條途徑。
“他們會說，‘好吧，如果只需要把東西放進鼻子就能進入大腦，為什麼還要有血腦屏障呢？’”健康夥伴記憶與衰老中心研究主任威廉·H·弗雷二世博士說。早在1989年，弗雷就已經“涉足阿爾茨海默病領域”十多年了。當時，他正在進行一種神經營養因子（一種治療性蛋白質）治療AD的臨床試驗，但由於血腦屏障似乎難以逾越，這項工作並沒有取得什麼成果。“我清楚地認識到，這種神經營養因子再次無法有效地進入大腦，”他說。所以弗雷決定睡一覺，思考一下。“我睡著了，做了一個夢。這就是我發現透過鼻內方法繞過血腦屏障的方式，”他說。“早在20世紀初，人們就已經知道，許多進入鼻子的不同病毒會沿著嗅神經和三叉神經向上移動——這兩種神經都直接從鼻粘膜進入大腦。我在1989年這個夢中產生的想法是：如果壞東西可以做到，為什麼好東西不能做到呢？”
當弗雷醒來後重新審視這個想法時，它既直觀又荒謬——就像許多夢一樣，是一種合乎邏輯的幻想。儘管遭到同事的反對（“基本上人們都認為我瘋了，”他說），弗雷還是決定繼續開發一種鼻內（IN）系統，將藥物輸送到大腦。他的第一步是為他的新技術申請專利。在這裡，他將遇到許多障礙中的第一個——在實現他的夢想的過程中遇到的障礙。
“專利局說他們不相信它會起作用，我不能為它申請專利，因為它沒有道理，”弗雷說。然而，弗雷和其他人繼續進行IN給藥的實驗（主要在齧齒動物中），並表明以這種方式給藥的藥物可靠地到達了中樞神經系統。“當四年過去的時候，已經有大量的論文發表，證明它確實有效，專利局說，‘好吧，我們不會給你專利，因為這顯然是有效的，’”弗雷說。然而，在1997年，專利局的立場介於“無意義”和“顯然”之間，弗雷的請求被批准了。
最新的鼻內給藥裝置與傳統的噴霧劑（如用於過敏的噴霧劑）不同，它們的設計目的是專門針對鼻腔上部。例如，這張圖片中的“精密嗅覺裝置”將霧化的藥物投射到鼻子頂部的神經纖維，從而更有效地穿過血腦屏障。
圖片：由Impel NeuroPharma提供
從技術上講，該專利涵蓋了透過鼻子輸送到大腦的任何藥物或治療性蛋白質。然而，在阿爾茨海默病研究中心工作的弗雷對AD特別感興趣，並且有理由專注於胰島素作為一種藥物候選物。與其他細胞一樣，神經元需要胰島素才能吸收葡萄糖並獲得能量；研究表明，AD患者的大腦中葡萄糖的攝取和利用存在缺陷。因此，研究人員早就懷疑胰島素與AD之間存在聯絡，但在IN療法出現之前，這種關聯在臨床上毫無意義。
弗雷的發明並沒有像他可能希望的那樣，導致IN胰島素的廣泛治療應用。研究人員繼續對該藥物進行實驗，但他們沒有足夠的資金進行大規模的臨床試驗，以將其推向市場。製藥行業並沒有完全忽視IN方法：生物技術公司Chiron在1997年上市後幾乎立即購買了該專利。但是，當Chiron更換領導層並決定進入流感疫苗業務時，該專利淪為毫無用處的智慧財產權。最終，Chiron被諾華製藥收購，“但他們有一項嚴格的政策：他們不開發仿製藥，”弗雷說，“所以他們對此沒有做任何事情。”
弗雷意識到，製藥公司通常不願意為他們不擁有的藥物投入臨床試驗資金。使IN給藥如此令人興奮的特質——一種使用舊藥的新方法——也使其在商業角度上缺乏吸引力。儘管諾華的所有權不會阻止政府資助IN的開發，但美國國立衛生研究院（NIH）的審查員對探索新技術持猶豫態度，並且仍然狹隘地專注於改進膽鹼酯酶抑制劑。“即使我擁有專利，即使所有這些論文都發表了……美國國立衛生研究院基本上不會資助任何關於鼻內給藥的研究，”弗雷說。“他們不相信鼻內給藥。”
當然，隨著時間的推移和適當的啟發，不信者是可以被轉變的。2012年5月，美國國立衛生研究院和奧巴馬政府宣佈撥款790萬美元，專門用於IN胰島素的臨床試驗。美國國立衛生研究院對該藥物的修正立場是旨在在2025年之前有效預防和治療AD的雄心勃勃的國家計劃的一部分——弗雷推測，這一目標給政府施加了尋求新研究途徑的壓力。“天啊，我們花了35年的所有這些錢，我們有什麼成果可以展示？什麼都沒有？”弗雷溫和地嘲諷道。“讓我們看看是否有任何東西正在起作用……哦！這是什麼？鼻內胰島素？”
這項資助也源於對胰島素如何調節疾病進展的更深入瞭解：這種激素似乎與澱粉樣蛋白-β（Aβ）相互作用，Aβ是構成AD特徵性毒性澱粉樣斑塊的肽。研究表明，胰島素可以防止Aβ的神經退行性作用，並且Aβ會干擾正常的胰島素訊號傳導。證實這種關係的是由維克森林浸信醫學中心的神經心理學家蘇珊娜·克拉夫特領導的研究團隊取得的令人鼓舞的治療結果。在2011年的一項研究中，克拉夫特及其同事證明，在接受IN胰島素治療後，患有AD或健忘性輕度認知障礙（MCI）的個體的記憶力和認知能力有所提高。在這項試驗中，胰島素療法還與疾病相關的大腦區域中葡萄糖攝取和利用的減少有關。
在新的美國國立衛生研究院資源的資助下，克拉夫特以及國家研究聯盟阿爾茨海默病合作研究小組目前正在計劃第二和第三階段的臨床試驗，以評估該藥物的安全性和有效性。克拉夫特的調查被親切地命名為“SNIFF”，即“鼻內胰島素對抗健忘症的研究”，將檢查240名患有AD或MCI的參與者中IN胰島素與安慰劑的認知效果。除了記憶測試外，研究人員還將測量疾病的生物學相關性，例如神經萎縮和腦脊液生物標誌物。
如果試驗順利，IN胰島素最早可能在2017年就可供患者使用——如果製藥公司加入以加快程序，則可能更快。弗雷對這一前景感到興奮，但謹慎地表示，不要過分推銷這種藥物。“我並不是說鼻內胰島素將解決該疾病的全部問題，或者它將治癒所有患有該疾病的人，或者幫助所有人，或者其他任何事情，”他澄清道。“我只是說，我們不要愚蠢。讓我們不要只關注一件事。這裡有一些似乎有幫助的東西。讓我們開發它，看看它能為人們帶來什麼好處。”