作者：弗吉尼亞·格溫，來自自然雜誌
尼古丁引起基因調控的變化，從而增強大腦隨後對可卡因的反應。 這項在小鼠身上的發現，為支援“門戶藥物”觀點的分子機制提供了首個明確證據。
紐約哥倫比亞大學的流行病學家丹尼斯·坎德爾早在1975年就報告說，吸毒青少年傾向於從香菸（含有成癮物質尼古丁）和酒精開始，然後再發展到可卡因等更非法物質。吸菸和飲酒充當門戶，使青少年更有可能嘗試其他毒品的觀點，自那時以來一直備受爭議。
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現在，坎德爾與她結婚56年的丈夫，神經生物學家埃裡克·坎德爾以及哥倫比亞大學的其他同事合作，共同探索門戶效應背後的分子生物學原理。 在今天發表在《科學轉化醫學》雜誌上的一項研究中，該團隊表明，至少在小鼠中，尼古丁會引起表觀遺傳變化——基因表達控制中的長期變化——隨後會增強對可卡因的反應。
尋找機制
紐約西奈山醫學院的神經生物學家埃裡克·內斯特勒和阿爾弗雷德·羅比森在本月早些時候發表的一篇評論中提出，這種基因啟動很可能在藥物成癮中起作用。 但他們的預測是基於有限的現有證據。“這篇論文令人興奮，因為它是一個藥物基因啟動的首批明確定義的特徵之一，”羅比森說。
哥倫比亞大學團隊成員阿米爾·萊文承認，從軟性毒品到硬性毒品的轉變可能有其他原因，例如社會因素，但“青春期是大腦非常可塑的時期”，他指出。 “我們想知道藥物引起的大腦改變是否可能產生長期的分子影響。”
為了進行調查，研究人員給小鼠餵食尼古丁，七天後又餵食可卡因。 他們的發現令人震驚。 與之前未接受尼古丁的可卡因小鼠相比，這些動物的活動量增加了 98%，並且更有可能回到之前與可卡因相關的區域，可能性增加了 78%。
然而，相反的情況並不成立。 可卡因對尼古丁引起的行為沒有影響。
染色質連線
為了確定尼古丁如何增強可卡因的影響，研究人員研究了藥物成癮的分子標記物，包括FosB的轉錄，FosB是一個與多種濫用藥物成癮有關的基因，以及調節FosB表達的結構變化。
萊文說：“我們發現尼古丁作用於DNA包裝系統，即染色質。” 尼古丁透過增強一種稱為組蛋白乙醯化的過程來鬆弛染色質，染色質是一種複雜的物質，其中DNA被組蛋白和其他蛋白質包裝起來，組蛋白乙醯化由乙醯轉移酶催化。 他說，乙醯化有效地打開了包裝，從而能夠更好地轉錄FosB基因。 尼古丁透過抑制另一種參與基因調控的酶組蛋白去乙醯化酶來實現這一點，組蛋白去乙醯化酶對染色質具有相反的作用。
作者透過額外的實驗來支援他們的結果，例如，證明了藥物辛醯苯胺異羥肟酸（一種去乙醯化酶抑制劑）模擬了尼古丁的效果。
舊假說的新生
該團隊還重新評估了現有的關於1,160名高中生藥物使用情況的流行病學資料，發現它證實了吸菸會增加人群中可卡因依賴的風險——這與在小鼠身上的發現一致。
這項研究有望重振門戶藥物假說，萊文說，該假說的聲譽不佳。“人們認為這是保守運動支援使大麻非法的理由，而這僅僅是流行病學研究中發現的青少年吸毒順序，”他說。
加州大學歐文分校的神經藥理學家弗朗西斯·萊斯利沒有參與這項研究，她說，部分問題在於人們不想相信青少年吸菸會使他們對其他藥物敏感。 而且由於很難在人體研究中區分社會因素，因此動物研究具有重要的作用。 她自己的研究小組表明，尼古丁與“冒險”行為有關，包括青少年大鼠可卡因自我給藥的增加。
哥倫比亞大學團隊的研究揭示的分子機制“令人興奮，因為它可能導致治療干預，”萊斯利說。 “希望這篇論文將使在未來的論文和資助中使用‘門戶藥物’一詞不再那麼有爭議，”她補充道。
調查結果的政策影響無疑將受到辯論。 密蘇里州聖路易斯華盛頓大學的精神病學家勞拉·比魯特專注於成癮的遺傳流行病學，她說哥倫比亞大學的研究表明，旨在減少吸菸的現有政策可能對公共衛生產生比想象中更大的影響。
她說，它還應該有助於指導流行病學研究，以理清可卡因使用與吸菸之間的關係，包括某人開始吸菸的年齡、吸菸量以及他們服用的其他藥物的影響。
萊文和埃裡克·坎德爾現在希望確定酒精和大麻是否也以類似的方式啟動對非法藥物的反應，或者具有不同的效果。“是否存在共同的門戶機制或一系列門戶機制？”坎德爾說。
本文經《自然》雜誌許可轉載。 該文章於首次發表於 2011 年 11 月 2 日。