生物學家長期致力於理解我們身體如何發育。幾個世紀的胚胎學和形態學為發育生物學學科奠定了基礎。然後是 DNA 的發現。到 20 世紀 70 年代後期，分子生物學和發育遺傳學的鼎盛時期到來了：果蠅遺傳學家發現了Hox和其他主要基因，這些基因構建了果蠅的身體藍圖。
這些基因在複雜的基因調控網路中相互連線，在其中它們像開關一樣相互開啟和關閉。隨後的發現表明，動物身體中的新特徵與這些組織基因表達的時間和地點的變化有關。因此，不難理解為什麼基因組長期以來一直被認為是構建身體的總藍圖。
事實證明，這個故事充其量是不完整的。早在 20 世紀 80 年代阿方索·馬丁內斯·阿里亞斯還是劍橋大學的一位年輕發育生物學家時，他就懷疑並非所有關於果蠅發育的現象都能僅用基因來解釋。當克隆和幹細胞技術在 20 世紀 90 年代後期出現時，馬丁內斯·阿里亞斯立即意識到這些領域有可能解決以前無法解答的發育生物學問題。在過去的二十年中，他和他的同事一直致力於使用胚胎幹細胞來梳理出胚胎如何發育的基本原理。在這樣做的過程中，他們發現即使在沒有外部線索的情況下，也可以可靠地誘導幹細胞啟動原腸胚形成——在實驗室培養皿中形成整個身體藍圖的雛形，即生物體明確的結構和形狀——揭示出一種意想不到的自組織能力。
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近年來，誘導胚胎幹細胞分化並構建被稱為類器官的小結構的技術的改進，使該領域得以蓬勃發展，並促使人們重新考慮以前被忽視的、在發育中起作用的因素。馬丁內斯·阿里亞斯在他最近出版的著作《The Master Builder: How the New Science of the Cell Is Rewriting the Story of Life》（《總設計師：細胞新科學如何改寫生命的故事》（Basic Books，2023 年））中指出，現在，闡明幹細胞非凡自組織特性背後的化學和機械線索，是發育生物學的下一個前沿領域。
《大眾科學》雜誌最近採訪了馬丁內斯·阿里亞斯，他現在是加泰羅尼亞研究和高階研究機構 (ICREA) 的研究教授，在巴塞羅那龐培法布拉大學工作。
[以下是經過編輯的採訪文字稿。]
基因作為發育藍圖的想法是如何產生的？您最初的預感是什麼，讓您覺得這並非故事的全部？
發育遺傳學向我們表明，您可以透過突變基因來擾亂髮育，但這與理解這些基因的產物對發育的貢獻不同。破壞某物是一回事，理解它的每個部分如何工作併為整體做出貢獻是另一回事。如果您從汽車上卸下一顆螺絲，而汽車後來出現時，撞在樹上，現在您必須弄清楚這顆螺絲通常在汽車中做什麼，嗯，這將是一項艱鉅的工作。我認為有時發育中的突變就像那樣。要弄清楚突變的基因做什麼是非常困難的。
當您開始詢問我們為什麼有五個手指，或者為什麼我們的眼睛是球形時，您會意識到答案不在於基因。相反，這是因為細胞能夠生成這些形狀，並且它們在這些條件下控制著基因。
細胞具有我們開始發現的特性，例如它們讀取環境的能力——不僅在營養方面，還在壓力、力、幾何形狀、鄰居數量方面。這些事物正在影響細胞的行為以及它們將使用的基因。您可以說細胞具有感知這些事物的蛋白質。這是真的，但這不僅僅是一種蛋白質；而是一組蛋白質，它們現在獲得了它們單獨不具備的特性。這就是所謂的“湧現”。這不是物質的神秘屬性；而是一種真實的屬性，今天我們可以探索和理解它，它位於細胞工作方式的核心。
什麼是類原腸胚？它們是如何揭示細胞的這些自組織特性的？
類原腸胚是以胚胎幹細胞聚集體開始形成的結構，它模擬了早期胚胎髮育的某些方面，特別是原腸胚形成——早期胚胎向內摺疊並建立細胞譜系的過程，這些譜系將形成外胚層、內胚層和中胚層[不同的細胞層]。類原腸胚也經歷了身體軸[頭尾軸；前後軸；左右軸]的建立。重要的是，即使沒有來自胎盤或卵黃囊的外部線索（這些線索通常指導早期胚胎的組織），類原腸胚也能重現早期發育的某些特徵。
當您將幹細胞置於二維培養中時，它們除了分化成各種細胞型別外，不會做太多其他事情，這已經很重要了。但是，如果您將它們聚集在一起形成一個小聚集體，它們現在開始做一些奇妙的事情。但這些奇妙的事情取決於初始細胞的數量：如果您放入太多或太少，什麼也不會發生。它們是相同的細胞——它們是相同的基因——但它們根據聚集體中細胞的數量做完全不同的事情。只有當我們有一定數量的細胞時才會發生這種情況，這一事實提出了很多我們無法輕易對映到基因上的問題。
類原腸胚是如何改變我們對發育的根本理解的？
我喜歡類原腸胚，因為它們提出了問題。例如，類原腸胚沒有接收到來自胚外組織的任何線索，但仍然可以完美地自我組織，這一事實為我們提供了一個機會來弄清楚這是如何運作的。
可以從許多不同的生物體（從魚、青蛙、豬、小鼠和人類幹細胞）中製造類原腸胚。當您從這些物種中取出多能幹細胞，並將這些細胞與它們所具有的母體組織分離，並將它們置於相同的化學條件下時，它們會產生跨物種無法區分的結構。而且它們非常可重複地做到這一點。它不是魚；它不是小鼠；它是類原腸胚。
令人興奮的是，無論我們從哪個物種製造類原腸胚，所有類原腸胚看起來都一樣。我發現這非常了不起，因為它告訴我們，當您移除早期胚胎的物理約束時，它的細胞會恢復到某種基本形狀，我稱之為形態發生基態。這告訴我們，創造形狀的不是基因。而是細胞所具有的實際機械、物理和營養約束。
透過修改這些細胞的物理和化學環境，我們可以開始解碼細胞在構建身體時用來感知、響應和相互交流的相同的機械和化學訊號。
這些類原腸胚有哪些可能的應用？
現在還處於早期階段，但我們已經使用類原腸胚來研究體節發生過程，即產生脊柱和肌肉的過程。並且我們引入了一些影響該過程發育的突變。許多病理學的起源都在非常早期的胚胎中，這在人類身上很難研究。因此，我們嘗試使用這些系統的方法之一是模擬發生在原腸胚形成過程中的疾病——在這種情況下，是與脊髓異常相關的疾病。早期妊娠毒理學也是一個非常重要的領域，在這個領域中，沒有合適的非動物模型。我認為類原腸胚可以為這些研究提供一個非常有用的模型。
發育生物學領域還有哪些主要的未解決的開放性問題？
鯨魚或大象的胚胎與綿羊的胚胎沒有太大區別。但隨後它將以成比例的方式生長，變成鯨魚、大象或綿羊。這是如何調節的？這是一個非常深刻的問題，我認為我們沒有答案。我認為這是一個關於細胞如何感知空間、如何測量大小的問題。這正是我認為我們可以從幹細胞創造的這些結構中學到的東西。
我們對基因感到自在，因為那是 20 世紀賦予我們的。但如果您回顧 20 世紀初，我們對基因知之甚少。但這並沒有阻止人們提出與基因相關的問題[例如，關於遺傳和進化機制的問題]。我認為今天我們在細胞方面也處於類似的情況。問題是我們擁有一些東西，基因，我們用它來解釋一切，而不是提出關於細胞的問題。幸運的是，有人正在提出這些問題，並且在 20 或 30 年後，看到他們將發現什麼，這將是非常令人興奮的。我們必須大膽地走向未知。