在過去的六個月裡，全球數億人爭先恐後地追隨一位名叫瑪格麗特·基南的 90 歲英國女性的腳步。
2020 年 12 月 8 日上午 6:30，基南成為大規模疫苗接種工作中第一位接種 COVID-19 疫苗的人。她的注射是為安全且在創紀錄的時間內開發疫苗而進行的瘋狂努力的頂峰。現在，在超過 17 億劑疫苗之後（見“全球劑量”），研究人員正在篩選資料，以解決關於疫苗效果以及它們可能如何塑造已奪走超過 350 萬人生命的冠狀病毒大流行的程序的持續存在的問題。
塔夫茨大學醫學院和馬薩諸塞州波士頓塔夫茨兒童醫院的兒科傳染病專家科迪·邁斯納說：“在如此短的時間內發生這種情況絕對令人震驚——對我來說，這相當於把人送上月球。” “這將永遠改變疫苗學。”
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《自然》雜誌著眼於 COVID-19 疫苗接種的最初六個月中出現的經驗教訓，以及仍然存在的問題。總體而言，疫苗結果非常令人鼓舞——甚至比許多人希望的還要好——但研究人員對新出現的變異株和免疫反應可能減弱的可能性表示擔憂。
疫苗在現實世界中的效果如何？
丹麥流行病學家艾達·穆斯滕-赫爾姆斯在二月份首次看到輝瑞-BioNTech 疫苗在醫療保健工作者和長期護理機構居民中的良好效果時感到興奮，他們是丹麥第一批接受疫苗的人。一項針對 40,000 多人的臨床試驗已經發現該疫苗在保護接受者免受有症狀的 COVID-19 侵害方面有 95% 的有效率。但供職於哥本哈根 Statens Serum Institut 的穆斯滕-赫爾姆斯和她的同事是最早測試其在臨床試驗之外的有效性的人員之一，臨床試驗可能會排除一些不健康的個體或服用抑制免疫反應藥物的個體。
結果<0xE2><0x80><0xAF>表明，該疫苗對平均年齡為 84 歲的長期護理機構居民的有效率為 64%，對醫療保健工作者的有效率為 90%——考慮到老年人的免疫反應可能減弱，這讓穆斯滕-赫爾姆斯感到欣慰。但一些丹麥政治家對老年接受者的相對較低的有效性感到不安。“人們說‘這怎麼可能是真的？’”她說。“有時他們忘記了，當你檢視試驗結果時，試驗中包含的個體與現實世界中的人非常不同。”
來源：Nature；資料來源：Our World Data
從那時起，來自多個國家的真實世界資料湧入（見“疫苗接種差異”），並且大部分新聞持續對疫苗在普通人群中的表現持樂觀態度。以色列一項全國性的疫苗接種運動發現，在第二劑接種七天或更長時間後，由紐約市輝瑞公司和德國美因茨 BioNTech 共同開發的輝瑞-BioNTech 疫苗對 SARS-CoV-2 感染的有效率為 95%。莫斯科加馬列亞流行病學和微生物學國家研究中心和俄羅斯直接投資基金宣佈，他們的衛星 V 疫苗在俄羅斯近 400 萬人中有效率達 97%。上個月，總部位於倫敦的英格蘭公共衛生署報告稱，輝瑞-BioNTech 和牛津-阿斯利康疫苗在兩劑接種後預防症狀性疾病的有效率均為 85-90%。但它警告說，對於英國牛津大學和英國劍橋阿斯利康開發的牛津-阿斯利康疫苗，其統計信心較低。
在接種輝瑞-BioNTech 疫苗的老年人中，以色列在 85 歲以上人群中觀察到 94% 的 SARS-CoV-2 感染保護率。對於該年齡組而言，這是非常高的，並且遠高於穆斯滕-赫爾姆斯的 64% 的結果，部分原因可能是長期護理機構居民的健康狀況往往較差。同樣，英國一項研究發現，輝瑞-BioNTech 和牛津-阿斯利康疫苗在預防 70 歲或以上人群的 COVID-19 住院方面均有效率為 80%。正在進行研究，以瞭解是否可以透過混合和匹配疫苗以及早期結果令人鼓舞來進一步提高疫苗有效性。但邁斯納說，這些疫苗已經超出了預期，特別是考慮到它們開發的速度——儘管在異常大型的臨床試驗中進行了徹底的安全性測試——以及它們使用的新穎方法。有些疫苗花費數年時間開發，但仍然可能無法達到這種保護水平。“這些疫苗的功效絕對非凡，”邁斯納說。
在年齡譜的另一端，馬薩諸塞州劍橋市的輝瑞-BioNTech 和 Moderna 最近完成了其疫苗在青少年中的臨床試驗，結果顯示，在 12-15 歲和 12-17 歲年齡段的人群中，疫苗的保護率分別為 100% 和93%。真實世界的資料尚未公佈。邁斯納是美國食品和藥物管理局疫苗的外部顧問，他質疑 12 歲以下兒童是否應該在疫苗獲得完全監管批准（而不是緊急使用授權）之前接種疫苗。
疫苗對變異株有多有效？
在基南接種第一劑疫苗取得勝利後不久，世界又有了新的擔憂理由。在英國發現的一種 SARS-CoV-2 變異株似乎傳播異常迅速；在南非首次發現的另一種變異株在冠狀病毒刺突蛋白中攜帶了令人擔憂的突變，而刺突蛋白是目前使用的大多數 COVID-19 疫苗的基礎。
從那時起，更多的“受關注的變異株”陸續出現，這些變異株帶有可能會促進病毒傳播或削弱 COVID-19 疫苗有效性的突變。“不受控制的爆發會產生突變體，”首爾國際疫苗研究所所長傑羅姆·金說。
最初的實驗室測試表明，輝瑞-BioNTech 疫苗產生的抗體對在南非發現的 B.1.351 變異株的有效性較低，但尚不清楚這會如何影響對疾病的保護。五月份，卡達的研究人員釋出了令人安心的資料，表明接種兩劑輝瑞-BioNTech 疫苗的人感染 B.1.351 後患 COVID-19 的可能性降低了 75%，並且幾乎完全免受重症的侵襲。“目前最大的問題是引入其他變異株是否會改變這種情況，”該研究作者、多哈卡達威爾康奈爾醫學院的傳染病流行病學家萊斯·賈邁勒·阿布-拉達德說。“我們每天都在關注這種情況，但我們樂觀地認為，我們可能已經看到了最糟糕的情況。”
來源：Nature；資料來源：Our World Data
牛津-阿斯利康疫苗在另一項測試中表現不佳：在南非，一項小型臨床試驗表明，該疫苗對抵禦 B.1.351 變異株感染幾乎沒有作用，而到那時，該變異株已導致當地大部分感染。因此，南非政府做出了艱難的決定，出售其劑量並等待另一種疫苗。目前，南非正在推廣新澤西州新不倫瑞克市強生公司生產的疫苗，在一項臨床試驗中，該疫苗在 B.1.351 構成試驗中 94% 以上感染時，阻止中度至重度 COVID-19 的有效率為 64%。馬里蘭州蓋瑟斯堡 Novavax 公司生產的一種疫苗尚未獲得緊急使用授權，但在南非未感染 HIV 的參與者中，該疫苗預防症狀性 COVID-19 的有效率為 51%。
但約翰內斯堡金山大學的免疫學家、南非疫苗試驗的主要研究員沙比爾·馬迪不同意該國不使用牛津-阿斯利康疫苗的決定。他說，仍然有希望它能預防重症和死亡——這是一項試驗中未測試的可能性，該試驗主要招募了重症風險較低的年輕參與者。馬迪指出，後來一項在倉鼠身上進行的研究發現，該疫苗可以預防 B.1.351 引起的臨床疾病。
事實證明，冠狀病毒 SARS-CoV-2 比研究人員最初認為的更容易發生突變，並且更多的變異株一直在出現。一種名為 B.1.617.2 的受關注的變異株最初在印度發現，並在英國迅速傳播，這引發了人們的擔憂，認為它可能具有異常的傳播性。英格蘭公共衛生署已確定，輝瑞-BioNTech 或牛津-阿斯利康疫苗的兩劑接種分別對預防由該變異株引起的症狀性疾病的有效率為 88% 和 60%。
對疾病的保護能持續多久？
六個月的時間不足以收集關於疫苗反應永續性的資料，但很快可能會從去年七月首次接種疫苗的臨床試驗參與者那裡獲得資料。
與此同時，一些研究人員正在借鑑自然免疫作為指導。英國一項針對 25,000 多名醫療保健工作者的研究發現，SARS-CoV-2 感染在至少 7 個月內將再次感染該病毒的風險降低了 84%。阿布-拉達德說，卡達一項尚未發表的研究發現，在感染 SARS-CoV-2 後長達一年的時間內，對再次感染的保護率約為 90%。“這似乎表明免疫力對這種病毒非常強大，”他說。“我樂觀地認為，疫苗免疫力將持續數月以上，甚至超過一年，但願如此。”
但佐治亞州亞特蘭大市埃默裡大學的病毒免疫學家梅胡爾·蘇塔擔心，疫苗誘導的免疫力不如自然感染產生的免疫力持久。蘇塔說，他和他的合作者發現，接種 Moderna 疫苗的人的抗體水平下降速度快於感染 SARS-CoV-2 的人。他說，抗體不是免疫力的唯一決定因素，但結果讓他感到擔憂。“我有點擔心疫苗在產生更持久的抗體反應方面不夠強大，”蘇塔說。“當您考慮變異株時，對我來說很明顯，我們將需要加強針。”
加強針的需要時間可能部分取決於抗體水平下降的速度——它們可能會急劇下降或在低水平時趨於穩定。一項建模研究<0xE2><0x80><0xAF>估計，低水平的抗體將足以對重症提供顯著保護。但輝瑞執行長阿爾伯特·布林拉表示，他預計在接種第二劑輝瑞-BioNTech 疫苗後約 8-12 個月需要加強針。
來源：Nature；資料來源：Our World Data
5 月 19 日，英國政府宣佈，它已資助一項研究，研究在初次疫苗接種的第二劑後至少 10-12 周給藥的 7 種不同 COVID-19 疫苗作為加強針的效果。早期調查結果預計將於 9 月公佈——及時為旨在保護英國冬季最脆弱群體的加強計劃提供資訊。美國國立衛生研究院也在一些在 2020 年 3 月開始的早期臨床試驗中接受第一劑疫苗的受試者中研究加強針。
疫苗開發商現在也在測試針對變異株的加強針。Moderna 釋出了初步結果，顯示使用來自 B.1.351 變異株的刺突蛋白序列的加強疫苗增加了中和 SARS-CoV-2 的抗體濃度，特別是 B.1.351 變異株。
即使免疫力確實比他希望的更早消退，阿布-拉達德仍然樂觀地認為，免疫力不會完全消失。“如果我現在要打賭，我會說，即使人們開始失去對感染的免疫力，他們也不會失去對重症感染的免疫力，”他說。
疫苗在多大程度上阻止傳播？
目前已獲授權疫苗的關鍵臨床試驗確定了疫苗接種是否可以安全地預防個體出現症狀性疾病。但阻止病毒傳播對於結束大流行也至關重要，而且大多數臨床試驗並未追蹤可能助長病毒傳播的無症狀感染。
研究人員一直在努力填補這一空白，到目前為止，資料看起來很有希望。強生公司宣佈的臨床試驗結果表明，其疫苗對無症狀感染的有效率為 74%。在以色列研究輝瑞-BioNTech 疫苗部署的研究人員還報告稱，疫苗接種可將感染個體中發現的病毒量減少高達 4.5 倍，這表明他們可能不太可能將該病毒傳播到環境中，從而感染他人。
英格蘭公共衛生署的一項研究<0xE2><0x80><0xAF>發現，即使是一劑輝瑞-BioNTech 或牛津-阿斯利康疫苗也能將受感染個體向家庭成員傳播疾病的風險降低高達 50%。“所有疫苗可能都有一些類似的效果，”英國劍橋大學的病毒免疫學家邁克爾·威克斯說。“總的來說，這是一幅相當樂觀的景象。”
但是，面對不完整的資料，這些研究通常必須依靠推斷來得出結論——例如，假設較低的病毒載量轉化為減少傳播，加利福尼亞大學聖地亞哥分校的傳染病專家蘇珊·利特爾說。利特爾是一項雄心勃勃的試驗的研究員，該試驗分佈在美國 30 多所高等教育機構，旨在確定接種疫苗的人感染他人的頻率。該試驗將隨機抽取學生，讓他們接種 Moderna 疫苗或將疫苗接種推遲四個月。研究人員將每天對參與者進行感染檢測；他們的密切接觸者將每週進行兩次冠狀病毒檢測。
利特爾和她的同事正在尋找高質量的資料，以支援即將到來的重要決策。“隨著人們開始重返工作崗位，在政策層面，學校、工作場所、公共交通是否應該要求接種疫苗？”她問道。“接種疫苗的個人是否需要戴口罩或保持社交距離？” 5 月 13 日，美國疾病控制與預防中心修改了其關於口罩的指南，稱完全接種疫苗的人可以在某些公共場所不戴口罩。
但利特爾說，美國疫苗的廣泛供應使這項研究難以招募參與者。金說，病毒變異株的傳播可能會使情況更加複雜。他警告說，如果疫苗降低感染變異株的個體病毒載量的能力較弱，它們也可能不太能夠阻止傳播。“傳播是一個非常困難的問題，”他說。“這裡的一個未知變數是變異株將如何影響傳播。”
科學家們對安全性瞭解了什麼？
各國推出 COVID-19 疫苗的速度是前所未有的——為監測疫苗安全性而建立的監測系統也是如此。
一些疫苗的臨床試驗涉及超過 40,000 名參與者，並且除了疫苗接種後常見的副作用外，幾乎沒有出現副作用跡象，包括注射部位痠痛、發燒和噁心。“我們通常說沒有疫苗是 100% 安全的，”邁斯納說。“但這些疫苗的安全性非常顯著。”
在輝瑞-BioNTech 疫苗接種開始後不久，一些地區報告了稱為過敏性休克的嚴重過敏反應病例。但進一步的研究表明，對於 Moderna 和輝瑞-BioNTech 疫苗而言，這種情況的風險並不比其他疫苗高很多，邁斯納說。對於輝瑞-BioNTech 疫苗，風險約為每 100 萬劑 4.7 例；任何疫苗接種引起過敏性休克的風險估計為百萬分之一點三。
洪水期間，一名衛生工作者在巴西亞馬遜河邊施用牛津-阿斯利康疫苗。來源：Bruno Kelly Alamy
更令人擔憂的是，牛津-阿斯利康和強生公司疫苗的接受者中極少發生的血栓綜合徵。該綜合徵最初在歐洲報告，並與牛津-阿斯利康疫苗接種有關，其特徵包括不尋常部位（尤其是在大腦和腹部）的血栓，以及促進凝血的細胞碎片（稱為血小板）的消耗。這種情況可能是致命的，但監管機構一再確定，對於許多人來說，COVID-19 造成的風險大於發生血栓綜合徵的風險。歐洲藥品管理局的結論是，這種情況發生在約十萬分之一的疫苗接受者中。
研究人員仍在競相確定疫苗如何可能導致該綜合徵。但隨後美國發現在強生公司疫苗接受者中也出現了類似病例——儘管頻率僅為每百萬人約 3.5 例——這導致人們猜測該情況可能與疫苗中使用的失活腺病毒有關，這些腺病毒用於將冠狀病毒刺突基因穿梭到細胞中。
自從發現該綜合徵以來，英國已建議 40 歲以下的人接種不同的疫苗，因為他們感染 SARS-CoV-2 引起的併發症的風險非常低。美國在暫停強生公司疫苗接種以回應相關報告後，已恢復疫苗接種。但在丹麥，牛津-阿斯利康疫苗於 4 月停用，已接種一劑疫苗的人已被建議將輝瑞-BioNTech 或 Moderna 的 mRNA 疫苗作為第二劑接種。
與此同時，調查表明，關於這些疫苗安全性的爭論足以損害公眾對疫苗的信心。“什麼定義了安全的疫苗？”邁斯納說。“十萬分之一對一個人來說可能看起來非常安全；另一個人說‘百萬分之一？如果那是我怎麼辦？’”
以色列衛生部目前正在評估輝瑞-BioNTech 疫苗與心肌炎症（一種稱為心肌炎的疾病）報告之間可能存在的聯絡。到目前為止，大多數病例都很輕微，並且發生在 16 至 19 歲的男性中。
疫苗對大流行的程序產生了什麼影響？
以色列和英國等疫苗接種率高的幾個國家的 COVID-19 死亡人數和住院人數急劇下降。英格蘭公共衛生署計算出，疫苗已挽救了 60 歲及以上人群中的 13,000 條生命。英國已為超過三分之一的人口完全接種了疫苗。
但這些國家在實施疫苗接種運動的同時，也採取了嚴格的社交距離措施。相比之下，智利在今年年初積極開展疫苗接種運動時，放鬆了社交距離要求。到四月份，儘管該國的疫苗接種率是世界上最高的國家之一，但其重症監護病房仍擠滿了 COVID-19 患者。
然而，一旦疫苗覆蓋了廣泛的人群，就有可能放鬆封鎖和社交距離限制。例如，以色列在約一半成年人口接種疫苗後，逐步放鬆了大多數限制，之後感染率一直保持在較低水平。隨著美國完全接種疫苗的成年人比例超過 40%（見“不平等的保護”），感染人數也在下降。
但塞席爾是世界上疫苗接種率最高的國家（人口不足 10 萬），在 5 月初達到 60% 以上的成人疫苗接種水平時，感染人數激增——儘管死亡人數相對較少。
金說，目前尚不清楚是什麼原因導致了這次爆發，冠狀病毒變異株是否可能是罪魁禍首。但他表示，即使一個國家實現了高水平的疫苗接種，緩慢放鬆限制也是明智之舉。“我們每次看到數字下降，我們感到欣慰和放鬆時，它們又會捲土重來，記住這一點可能是明智的，”金說。“這就是這一切中的警示故事。”
對於世界上大部分地區——特別是中低收入國家——有限的供應意味著疫苗可能對今年大流行的程序影響甚微。馬迪說，他不期望南非目前的推廣能在很大程度上保護南非免受即將到來的第三波浪潮的衝擊：到六月底為所有 60 歲以上的人提供第一劑疫苗時，他預計社交距離和其他措施已經降低了該國迅速增長的感染人數。在印度，低疫苗接種率、高傳播性變異株和廣泛的社互動動被認為是導致其悲慘而壓倒性的 COVID-19 爆發的原因。
一些富裕國家能夠預訂大量疫苗，而許多中低收入國家不得不勉強應付。世界衛生組織的目標是到今年年底為這些國家 20% 的人口接種疫苗。“今年這不會成為他們的主要退出策略，”倫敦衛生與熱帶醫學院的傳染病建模師馬克·吉特說。“可能在 2022 年，當供應不再那麼緊張時。”相反，這些國家可能需要嚴重依賴社交距離、口罩佩戴和檢測與追蹤計劃。
金說，即使在疫苗接種率較高的國家，曾經閃耀的實現群體免疫的希望——當人群中存在足夠的免疫力來阻止疾病傳播時——也已經消退。“現在隨著這些變異株的廣泛產生和持續不受控制的爆發，這種情況看起來不太可能，”他說。“在大流行病的影響能夠觸及不僅是高收入國家，還有中低收入國家時，大流行病的影響將繼續存在。”
本文經許可轉載，並於 2021 年 6 月 4 日首次發表。