來自自然雜誌
與糖尿病、大多數形式的癌症和其他常見疾病一樣，沒有單一基因會導致自身免疫性疾病多發性硬化症 (MS)。數十種基因變異與環境因素協同作用，導致這種使人衰弱的神經系統疾病。
然而，一種單基因變異可能解釋了為什麼治療其他自身免疫性疾病的藥物往往會使多發性硬化症症狀惡化，並可能識別出可能從這些療法中獲益的其他多發性硬化症患者。研究人員表示，發表在《自然》雜誌網路版上的這些發現，也突顯了全基因組關聯研究 (GWAS) 如何產生有用的醫學見解。
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GWAS 比較數千名患有特定疾病的人，詳細描述他們之間數十萬個基因變異。目的是識別在患有該疾病的人中比在健康人中更常見的變異。大多數此類研究揭示了與所研究疾病相關的許多基因變異，每種變異都會使一個人患上該疾病的機率增加一小部分。
腫瘤壞死因子受體 1 (TNFR1) 基因中 DNA 字母的情況就是如此。該蛋白質感知一種有效的免疫分子，稱為腫瘤壞死因子 (TNF)，它可以破壞癌細胞，但也與自身免疫性疾病有關。在基因組上特定位置有兩個“A”的歐洲血統的人，比在該位置有兩個“G”的人患多發性硬化症的可能性高 12%。
英國牛津大學的神經學家 Lars Fugger 及其團隊發現，變異 A 會縮短腫瘤壞死因子受體 1 蛋白。通常，該蛋白質位於細胞膜內，在那裡它可以感知在細胞外迴圈的 TNF 分子，並將它們的指令傳遞給該細胞。該蛋白質啟動一個級聯反應，可能導致炎症和細胞死亡。但 Fugger 的團隊發現，縮短形式的蛋白質永遠不會進入膜。相反，它可能被分流到細胞外，在那裡它可以結合 TNF 分子，阻止它們向細胞發出訊號。
Fugger 說，在過去十年中，阻斷 TNF 向細胞發出訊號的生物藥物徹底改變了類風溼性關節炎等自身免疫性疾病的治療。然而，儘管在多發性硬化症動物模型中取得了一些令人鼓舞的結果，但阻斷 TNF 活性的藥物在多發性硬化症患者中往往不起作用。事實上，它們通常會使症狀惡化，甚至可能在易患該疾病的人群中引起該疾病，Fugger 說。他認為他的團隊研究的變異可能解釋了原因。
Fugger 說，目前尚不清楚 TNF 如何影響多發性硬化症，但在具有基因變異的患者中，阻斷 TNF 的藥物可能會透過進一步抑制 TNF 訊號傳導而產生雙重打擊。正常的受體可以防止小鼠出現多發性硬化症模型的症狀。
Fugger 說，目前尚不清楚阻斷 TNF 的藥物是否有助於不攜帶 TNF 變異的多發性硬化症患者，但仔細研究 1990 年代作為臨床試驗一部分接受治療的患者的基因可能提供答案。
英國劍橋大學的神經學家 Alastair Compston 領導一個聯盟，該聯盟去年在近 10,000 名多發性硬化症患者中鑑定了數十種多發性硬化症的遺傳風險因素。他說，有壓倒性的遺傳證據表明 TNF 在某種程度上參與了該疾病。“因此，對其進行治療性操作的潛力是真實的，”他說。
Fugger 希望他團隊的研究也將有助於消除這樣一種觀念，即全基因組關聯研究永遠不會提供太多可用於患者護理的東西（參見“人類遺傳學：命中或未命中”）。他說，如果醫生知道阻斷 TNF 的藥物會模仿該疾病主要風險因素的影響，他們可能會以不同的方式設計他們的臨床試驗。“想法是你可以使用 GWAS 研究來決定應該使用哪些藥物，不應該使用哪些藥物，”Fugger 說。