多年來，針對脆性X染色體綜合徵（最常見的遺傳性精神疾病）的研究一直受限於不完善的小鼠模型。但以色列研究人員公佈了一種改良模型，該模型利用人類胚胎幹細胞來追蹤這種疾病的根本機制，該疾病影響四千分之一的男孩和六千分之一的女孩。
在人類中，這種疾病源於X染色體上的突變，其中三鹼基序列開始在脆性X染色體智力障礙1基因 (FMR1) 的一個片段中反覆重複。基因中發生這種錯誤倍增的部分不編碼蛋白質，這意味著序列的多次重複可能發生而不會損害脆性X染色體智力障礙蛋白 (FMRP)。基因序列重複50次或更少的人被認為是正常的；重複次數少於200次的人是該疾病的攜帶者。然而，重複次數超過200個三聯體的個體，其FMR1基因的啟動子區域會發生中斷，從而阻止該基因轉錄成RNA並形成蛋白質，進而引發該綜合徵。
科學家們很難在小鼠身上研究這一過程，因為重複序列在齧齒動物體內積累的方式不同。因此，他們無法確定阻止FMRP產生的行為，這種行為會導致從焦慮症到注意力缺陷障礙的疾病，以及從學習障礙到智力障礙等認知困難。以色列團隊在《Cell Stem Cell》雜誌上報告了他們的模型如何幫助確定FMR1基因沉默的過程。
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“人類胚胎幹細胞不應僅被視為移植醫學的來源；它們也可以用來……建立人類遺傳疾病的模型，”耶路撒冷希伯來大學的遺傳學家、研究合著者Nissim Benvenisty說。“這是我們在該領域首次瞭解到關於人類遺傳疾病的新知識，而這些知識是無法從現有模型中獲得的。”
研究人員使用來自女性攜帶者（其FMR1基因上有170個三聯體）的胚胎，建立了一條幹細胞系，該幹細胞系發生了足以與脆性X染色體綜合徵相符的嚴重突變。他們將這條細胞系植入到免疫系統嚴重受抑制的小鼠體內，這使得它能夠增殖成畸胎瘤——一種由可以形成不同組織型別的細胞組成的腫瘤。然後，研究人員將這些細胞置於實驗室培養中，在那裡可以監測它們開始分化。
研究人員觀察到，在細胞分化之前，FMR1基因保持活躍，並且產生了FMRP。然而，在那之後，他們看到了一些表觀遺傳效應（對基因活性的影響，並非直接由DNA突變引起）。隨著分化的進行，科學家們注意到細胞核中的染色質（DNA化學複合物）發生了結構修飾，有效地沉默了FMR1基因。Benvenisty說：“它從開放構象（基因在此構象中被轉錄[成RNA，然後翻譯成蛋白質]）轉變為封閉構象（基因在此構象中不被轉錄）。”
他補充說：基因變得甲基化——這是一個笨重的甲基分子被新增到基因DNA骨架上的過程，阻止其轉錄成蛋白質。這個過程提供了一種維持非活性狀態的方式。
埃默裡大學人類遺傳學家Stephen Warren在隨研究發表的社論中寫道，FMR1基因失活“是一個獨特的例子，其中表觀遺傳修飾是對基因組修飾的回應。”
美國國家糖尿病、消化和腎臟疾病研究所（位於馬里蘭州貝塞斯達）研究脆性X染色體綜合徵的資深研究員Karen Usdin表示，這是她希望為這種疾病開發的模型。（她解釋說，自2001年以來對胚胎幹細胞研究的限制，阻止了聯邦資金被用於產生新的胚胎幹細胞系，包括那些具有特定疾病突變的幹細胞系。）“它確實建立了一個出色的模型系統，”她說。“它允許你開始剖析基因沉默的過程，並測試可以逆轉該過程的藥物。”
Benvenisty說：“我們現在嘗試做的是……阻止沉默。” 以色列團隊計劃研究不同的藥物，這些藥物有望阻止關閉FMR1基因的構象變化。Benvenisty說，一旦他們確定了潛在的候選藥物，研究人員將不得不確定它們是否足夠有效“以逆轉[基因]甲基化時的沉默狀態。”