今年四月，總部位於波士頓的生物科技公司Seaport Therapeutics以1億美元的風險投資啟動，加入了越來越多的生物科技公司行列，這些公司正在微調迷幻藥物，以治療一系列精神健康問題。“下一代迷幻藥”旨在克服使用傳統迷幻藥作為抑鬱症和物質使用障礙等疾病的治療藥物的一些侷限性。
五月，另一家致力於下一代迷幻藥的公司Gilgamesh Pharmaceuticals宣佈將與製藥巨頭艾伯維合作，開發治療精神疾病的新療法。吉爾伽美什將從艾伯維獲得6500萬美元的預付款，並有可能獲得高達19.5億美元的費用和里程碑付款，這清楚地表明瞭人們對該領域日益增長的興趣。
傳統迷幻藥——包括在“神奇蘑菇”中發現的裸蓋菇素；二甲基色胺 (DMT)，南美洲精神活性飲料死藤水的活性成分；以及 20 世紀 60 年代反主流文化的中堅力量麥角酸二乙醯胺 (LSD)——已經在作為精神健康治療方法進行測試。“即使在五年前，這仍然是非常邊緣的科學，”Psylo 的聯合創始人兼首席科學官 Sam Banister 說。Psylo 是一家生物科技公司，在澳大利亞新南威爾士州悉尼和科羅拉多州博爾德設有實驗室，致力於下一代迷幻藥。“現在，數十億美元的資金湧入這些專案， буквально 數百家公司正在開發迷幻藥。”
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道： 訂閱。透過購買訂閱，您將幫助確保有關塑造我們當今世界的發現和想法的具有影響力的故事的未來。
人們對迷幻藥的重新興趣部分是由巨大的未滿足需求驅動的。世界衛生組織估計，全球約有 2.8 億人患有抑鬱症，但最常見的抗抑鬱藥——選擇性血清素再攝取抑制劑 (SSRIs)，如百憂解（氟西汀）——通常療效有限。投資者興趣也因 Spravato（艾氯胺酮）最近的成功而受到提振，Spravato 是麻醉劑氯胺酮的單一對映異構體，可誘導類似恍惚的狀態。該藥物於 2019 年獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 批准用於治療抑鬱症，去年為強生公司帶來了 6.89 億美元的銷售額。
但是，此類化合物的精神活性作用帶來了一些重大挑戰。例如，在雙盲臨床試驗中，很難找到可靠的安慰劑——患者不可能將糖丸誤認為是 LSD 的劑量。而且，患者通常需要在藥物影響下接受數小時的密切監護，這使得許多患者感到負擔沉重、費用昂貴且不切實際。
為了避免這些問題，一些公司正在調整迷幻藥物，以誘導更短或更溫和的“致幻之旅”，這將不需要臨床醫生進行如此密集的患者監督。包括 Seaport 在內的其他公司正在重新設計分子，以完全消除其迷幻作用，同時保留其治療功效。“有些患者在經歷這些致幻之旅時會感到恐懼，而且他們再也不想這樣做了，”總部位於波士頓的生物科技公司 Delix Therapeutics 的首席醫療官 Aaron Koenig 說。
儘管一些研究人員認為，迷幻體驗對於精神健康的長期改善至關重要，但沒有人能確定是否有可能在避免致幻之旅的同時保留治療益處。“這是該領域價值十億美元的問題，”Gilgamesh 的 CSO 兼聯合創始人 Andrew Kruegel 說。
Banister 指出，致力於下一代迷幻藥的生物科技公司似乎都在採取不同的策略來微調其分子。“據我所知，該領域的每家公司都在採取截然不同的方法，”他說。部分原因可能是科學界對傳統藥物的迷幻之旅在治療效果中的作用缺乏共識。但也表明，自 20 世紀 80 年代和 90 年代的 SSRIs 以來，在藥物進展相對較小的領域中，存在著廣泛的機遇。
迷幻藥是一類廣泛且有些定義不清的化合物。這些藥物的精神活性作用，包括幻覺和與身體分離的感覺，因化合物和劑量而異。“範圍從感覺像喝了一杯咖啡的嗡嗡聲到完全的 LSD 體驗，在那裡你與上帝握手，”哥本哈根大學的藥物化學家 Jesper Kristensen 說，他的衍生公司 Lophora 正在開發下一代迷幻藥。
許多迷幻藥具有相似的分子結構。大多數迷幻藥會啟用一種名為 5-HT2A 的血清素受體，這似乎對其作用至關重要。相比之下，氯胺酮是N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受體的拮抗劑，NMDA 受體是麻醉劑的常見靶點。
對於所有迷幻藥製劑，該行業都在蓬勃發展。“我們已經確定了近 150 個基於不同型別迷幻藥的藥物開發專案，”Roots Analysis 的高階業務分析師 Jasparam Kaur 說。Roots Analysis 是一家總部位於印度昌迪加爾的市場研究公司。Roots 最近的一份報告計算出，自 2017 年以來，該領域的公司已累計融資超過 35 億美元，並估計到 2030 年，治療性迷幻藥市場可能增長到 67 億美元。
Lykos Therapeutics 是加利福尼亞州聖何塞一家領先的傳統迷幻藥公司。它已完成了兩項 3 期試驗，使用 3,4-亞甲二氧基甲基苯丙胺 (MDMA) 輔助心理療法治療創傷後應激障礙 (PTSD)，並向 FDA 提交了研究性新藥申請。（MDMA 不被認為是傳統迷幻藥，但通常被視為如此。）
緊隨 Lykos 之後的是倫敦的 Compass Pathways，該公司正在進行兩項 3 期試驗，測試裸蓋菇素治療難治性抑鬱症；以及 Mind Medicine，一家總部位於紐約的生物科技公司，該公司在 3 月份公佈了其 LSD D-酒石酸鹽化合物 MM120 治療廣泛性焦慮症的積極 2b 期結果。Compass 和 Mind Medicine 都獲得了 FDA 對這些藥物的“突破性療法”認定。
“我對這些物質的治療可能性感到興奮，但我認為存在很多炒作，”斯坦福大學的 Robert Malenka 警告說。這些方法背後的許多科學原理仍然未知，他補充說：“治療功效的實際證據相對有限。”
考慮到患者在藥物體驗期間需要心理治療師的密切監護，它們的成本效益也存在疑問。“在澳大利亞，MDMA 或裸蓋菇素治療的每位患者成本可能在 20,000 澳元至 30,000 澳元左右，療程持續數月[13,000 美元至 20,000 美元]，”Banister 說。
裸蓋菇素面臨類似的挑戰，因為治療性致幻之旅可持續長達八小時。部分原因是該藥物必須首先在體內代謝才能形成裸蓋菇鹼，裸蓋菇鹼是靶向 5-HT2A 受體的化合物。
Cybin 是一家總部位於多倫多的生物製藥公司，透過其裸蓋菇素類似物 CYB003 縮短了致幻之旅，CYB003 不需要肝臟和腸道中的代謝啟用。為了微調該藥物，該公司還用其較重的同位素氘取代了該分子的一些氫原子，這減緩了其代謝分解。這種調整的結果是更易於管理的迷幻體驗：雖然它仍然需要心理支援，但致幻之旅僅持續 4-6 小時。
Cybin 已完成 CYB003 治療重度抑鬱症的 2 期試驗，劑量低於傳統裸蓋菇素。今年 3 月，該公司公佈的資料顯示，CYB003 實現了強大的抗抑鬱效果，且比 SSRIs 的效果更持久。“在四個半月後，我們看到絕大多數患者仍然有反應並保持緩解，”Cybin 的首席醫療官 Amir Inamdar 說。CYB003 已獲得 FDA 的突破性療法認定，並計劃在未來幾個月內開始 3 期試驗，這得益於 3 月份籌集的 1.5 億美元。
Cybin 的產品線還包括 CYB004，一種 DMT 的類似物。當靜脈注射時，DMT 本身會迅速代謝，並引起強烈的致幻之旅，持續時間不到 20 分鐘，這可能太短而無法成為有效的療法。相比之下，單次靜脈注射 CYB004 會產生 90 分鐘的致幻之旅，Cybin 即將開始招募患者進行該藥物治療廣泛性焦慮症的 2 期試驗。
另一個問題是，一些傳統迷幻藥也會啟用 5-HT2B 受體，該受體在心臟組織中表達，可能會導致長期心臟問題。Kristensen 的公司 Lophora 旨在透過其先導化合物 LPH-5 解決這個問題，LPH-5 是一種苯乙胺衍生物，具有額外的分子環，使其靈活性降低。LPH-5 對 5-HT2A 的選擇性比對 5-HT2B 的選擇性高 60 倍。
Lophora 從大量的類似物庫中挑選了 LPH-5，這些類似物是相似但不完全相同的化合物，該公司已針對各種受體對其進行了篩選。大鼠的另一些實驗表明，它可能具有持久而強大的抗抑鬱作用，該公司目前正在準備 LPH-5 治療難治性抑鬱症的 1 期試驗，該試驗將使用腦電圖讀數和其他措施來評估該藥物的效果。Kristensen 預計，治療劑量不會在人體中引起致幻之旅，這是基於測量小鼠頭部抽搐行為的實驗，頭部抽搐行為是小鼠對人類精神活性作用的良好指標。
其他公司確信，他們可以在不損失治療功效的情況下進一步減少甚至消除這些影響。例如，Gilgamesh 正在對氯胺酮、DMT 和裸蓋菇素採取這種方法。Kruegel 說，就氯胺酮而言，分離性副作用要求受試者保持監督。因此，Gilgamesh 設計了一種名為 GM-1020 的氯胺酮類似物，該類似物沒有分離性作用（視覺、聽覺和分離感失真），並且比氯胺酮本身具有更好的口服生物利用度。在去年完成 1 期試驗後，該公司於 3 月份開始在重度抑鬱症的 2 期試驗中給患者服用 GM-1020。“希望精神活性作用將受到足夠的限制，以便最終可以在家中服用，”Kruegel 說。
Gilgamesh 一直在使用機器學習演算法來研究小鼠頭部抽搐實驗的影片，以準確量化動物的運動。他們還在使用Neuropixels探針直接監測數百個單個神經元對藥物的反應，從而提供比傳統腦電圖更高的解析度。
Gilgamesh 還在研究 GM-2505，一種與裸蓋菇素和 DMT 結構相關的 5-HT2A 激動劑。GM-2505 於去年年底完成 1 期試驗，並應在今年進入重度抑鬱症的 2 期試驗。其迷幻效果持續 60 至 90 分鐘——Krugel 說，這足以讓患者“探索長期持久療效可能需要的意識改變狀態”，但也在醫療保健系統可管理的時限內。“就我個人而言，我認為致幻效果是一個重要的組成部分，因為多種致幻化合物已證明單劑量在人體研究中具有持久的、變革性的變化，”他補充道。
儘管如此，該公司還在篩選非致幻藥物候選物，以評估其神經可塑性作用。神經可塑性是大腦生長和重新配置其突觸迴路的能力，該公司希望其“神經可塑原”化合物將保留傳統迷幻藥的功效，同時消除其致幻作用。“如果它有效，即使不是單劑量後緩解，這種療法的接受度也會更高，”Kruegel 說。“它可以像任何其他藥物一樣，無需監測，在家中服用，根據需要服用。”
Delix 的 CSO Kurt Rasmussen 說，患有精神分裂症或痴呆症的患者也可以安全服用此類非致幻迷幻藥類似物。Delix 的 DLX-001（一種與 MDMA 和 DMT 相關的神經可塑原分子）的 1 期試驗表明，它在人體中是非致幻的。在齧齒動物中，DLX-001 和 Delix 產品線中的其他神經可塑原可以刺激受損樹突棘的再生，樹突棘是幫助連線神經元的關鍵結構。動物實驗還表明，DLX-001 激活了 5-HT2A，但未啟用與心臟風險相關的 5-HT2B，該藥物有望在 2025 年進行重度抑鬱症的 2 期試驗。
Delix 的波士頓鄰居 Seaport 也在開發神經可塑原以及其他化合物，以治療抑鬱症和焦慮症。“我們的特殊策略基於這樣一種觀念，即您不需要迷幻之旅體驗即可獲得這些迷幻劑的有益效果，”創始人兼董事會主席 Steve Paul 說。
該公司的一種臨床前抗抑鬱藥是一種名為 SPT-348 的非致幻 LSD 類似物。LSD 本身是一種 5-HT2A 激動劑，但患者之間在肝臟中代謝 LSD 的速度差異很大，因此很難確定最佳劑量。因此，Seaport 已將其 LSD 類似物連線到一種名為 Glyph 的新型藥物遞送系統，該系統有助於藥物繞過肝臟。該藥物透過連線體連線到甘油三酯，甘油三酯像膳食脂肪一樣透過胃腸道淋巴系統吸收，並直接進入血液，然後在分解後釋放藥物。
傳統迷幻藥在臨床試驗中難以用安慰劑進行盲法，但 SPT-348 應該能夠避免這種困難。“由於我們沒有迷幻體驗，因此我們的想法是您可以進行真正的安慰劑對照試驗，我認為這很有幫助，”Paul 說。
在澳大利亞，Psylo 廣泛使用計算建模來研究數億個不同分子如何適應關鍵的 5-HT2A 受體，並根據結果設計了數千種潛在的候選藥物。其非致幻先導化合物 PSYLO-100X 並非源自任何傳統迷幻藥，Banister 更願意稱其為“迷幻藥鄰近物”。該公司仍在對該化合物進行毒理學研究，但 Banister 希望它明年能進入 1 期試驗。
Banister 指出，近年來，隨著越來越多的證據表明這些療法可能對患者有所幫助，監管機構已變得更加願意支援涉及迷幻藥的臨床試驗。“我們看到精神障礙的急劇增加，COVID-19 大流行加劇了這種情況，”歐洲藥品管理局首席醫療官 Steffen Thirstrup 在 5 月 7 日的線上問答環節中說。“我認為迷幻藥值得第二次機會。”
在未來幾年，這些公司的許多臨床試驗可能會開始回答這個關鍵問題，即迷幻藥是否可以在沒有致幻之旅的情況下提供治療益處。積極的結果可能標誌著神經藥理學領域的重大進步。“如果它奏效，那麼回報將是巨大的，”Kruegel 說。
本文經許可轉載，並於 2024 年 6 月 3 日首次發表在Nature上。