作為一名臨床遺傳學家，保羅·詹姆斯已經習慣於與患者討論一些最棘手的問題。但在 2010 年初，他發現自己正在進行一場特別尷尬的關於性別的談話。
一位 46 歲的孕婦來到他在澳大利亞墨爾本皇家醫院的診所，聽取羊膜穿刺術的檢查結果，以篩查她寶寶的染色體是否異常。寶寶很健康——但隨後的檢查顯示了關於這位母親的一些令人震驚的事情。她的身體是由來自兩個個體的細胞構成的，很可能是來自在她自己母親子宮中融合的雙胞胎胚胎。還有更多。一組細胞攜帶兩條 X 染色體，這是通常使人成為女性的染色體；另一組細胞攜帶一條 X 染色體和一條 Y 染色體。這位女士已經年過五十，懷著她的第三個孩子，她第一次得知，她身體的大部分在染色體上是男性。“對於一個只是來做羊膜穿刺術的人來說，這有點像科幻小說素材，”詹姆斯說。
性別可能比乍看之下複雜得多。按照簡單的設想，Y 染色體的存在與否至關重要：有 Y 染色體，你就是男性；沒有 Y 染色體，你就是女性。但醫生們早就知道，有些人跨越了這條界線——他們的性染色體是一種說法，而他們的性腺（卵巢或睪丸）或性解剖結構又是另一種說法。對於患有此類疾病（稱為性分化障礙或性發育差異或障礙 (DSD)）的兒童的父母來說，常常面臨著艱難的決定，即是否將孩子撫養為男孩或女孩。一些研究人員現在表示，高達百分之一的人患有某種形式的 DSD。
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當將遺傳學納入考慮範圍時，性別之間的界限變得更加模糊。科學家們已經確定了參與 DSD 主要形式的許多基因，並發現了這些基因的變異，這些變異對一個人的解剖或生理性別產生微妙的影響。更重要的是，DNA 測序和細胞生物學的新技術正在揭示，幾乎每個人都在不同程度上是由基因上不同的細胞組成的拼湊體，其中一些細胞的性別可能與身體其餘部分的性別不匹配。一些研究甚至表明，每個細胞的性別都透過複雜的分子相互作用網路驅動其行為。“我認為男性或女性內部存在更大的多樣性，而且肯定存在一個重疊區域，有些人無法輕易地將自己定義在二元結構中，”倫敦大學學院兒童健康研究所研究性發育和內分泌學的約翰·阿克曼說。
這些發現與性別仍然以二元術語定義的世界格格不入。很少有法律體系允許生物性別存在任何歧義，一個人的合法權利和社會地位可能會受到他們的出生證明上是男性還是女性的嚴重影響。
“強二分法的主要問題是，存在一些中間情況，這些情況突破了界限，並要求我們確切地找出男性和女性之間的分界線在哪裡，”加州大學洛杉磯分校研究生物性別差異的亞瑟·阿諾德說。“而這通常是一個非常困難的問題，因為性別可以用多種方式定義。”
性別的開始
兩種性別在身體上有所不同是顯而易見的，但在生命之初，情況並非如此。在發育的第五週，人類胚胎具有形成男性和女性解剖結構的可能性。在發育中的腎臟旁邊，出現兩個被稱為性腺嵴的隆起，旁邊是兩對導管，其中一對可以形成子宮和輸卵管，另一對可以形成男性內部生殖管道：附睪、輸精管和精囊。在第六週，性腺開啟發育途徑，成為卵巢或睪丸。如果睪丸發育，它會分泌睪酮，從而支援男性導管的發育。它還會產生其他激素，迫使假定的子宮和輸卵管萎縮。如果性腺變成卵巢，它會產生雌激素，而缺乏睪酮會導致男性管道萎縮。性激素也決定了外生殖器的發育，並且它們在青春期再次發揮作用，觸發第二性徵的發育，例如乳房或面部毛髮。
這些過程中的任何變化都可能對個體的性別產生巨大影響。影響性腺發育的基因突變可能導致具有 XY 染色體的人發育出典型的女性特徵，而激素訊號傳導的改變可能導致 XX 個體沿男性方向發育。
多年來，科學家們認為女性發育是預設程式，而男性發育是由 Y 染色體上的特定基因主動開啟的。1990 年，研究人員發現了這個基因的身份，並將其命名為SRY，從而成為頭條新聞。僅憑這個基因就可以將性腺從卵巢發育切換到睪丸發育。例如，攜帶含有SRY的 Y 染色體片段的 XX 個體會發育成男性。
然而，到千禧年之交，女性化是消極預設選項的觀點已被發現主動促進卵巢發育並抑制睪丸程式的基因（例如稱為WNT4的基因）所推翻。具有該基因額外複製的 XY 個體可能會發育出非典型的生殖器和性腺，以及 rudimentary 子宮和輸卵管。2011 年，研究人員表明，如果另一個關鍵的卵巢基因 RSPO1 未能正常工作，則會導致 XX 人發育出睪丸卵巢——一種具有卵巢和睪丸發育區域的性腺。
這些發現指向了一個複雜的性別決定過程，其中性腺的身份是從兩個相反的基因活動網路之間的競爭中產生的。網路中分子（例如 WNT4）的活性或數量的變化可能會使平衡向或遠離染色體看似拼寫出的性別傾斜。“從某種意義上說，這改變了我們看待性別的哲學方式；它是一種平衡，”加州大學洛杉磯分校臨床醫生兼性別生物學中心主任埃裡克·維萊恩說。“這更像是對性別世界的系統生物學觀點。”
性別之戰
一些科學家認為，這種平衡可能會在發育結束後很久才發生轉變。對小鼠的研究表明，性腺在一生中都在男性和女性之間搖擺不定，其身份需要不斷維護。2009 年，研究人員報告稱，在成年雌性小鼠中停用了一種名為 Foxl2 的卵巢基因；他們發現支援卵子發育的顆粒細胞轉變成了支援精子發育的支援細胞。兩年後，一個獨立的團隊展示了相反的情況：滅活一種名為 Dmrt1 的基因可以將成年的睪丸細胞變成卵巢細胞。“那是一個巨大的衝擊，事實上它是在出生後發生的，”墨爾本 MIMR-PHI 醫學研究所研究性腺發育的遺傳學家文森特·哈雷說。
性腺並不是性別多樣性的唯一來源。許多 DSD 是由對來自性腺和其他腺體的激素訊號做出反應的機制發生變化引起的。例如，完全雄激素不敏感綜合徵 (CAIS) 是在一個人細胞對男性性激素失聰時發生的，通常是因為對激素做出反應的受體不起作用。患有 CAIS 的人有 Y 染色體和內部睪丸，但他們的外生殖器是女性的，他們在青春期發育為女性。
諸如此類的疾病符合 DSD 的醫學定義，即個體的解剖性別似乎與他們的染色體或性腺性別不一致。但它們很少見——影響大約 4,500 人中的 1 人。一些研究人員現在表示，應該擴大定義範圍，以包括細微的解剖結構變異，例如輕度尿道下裂，其中男性的尿道開口位於陰莖的下面而不是尖端。維萊恩說，最包容的定義指向 100 人中就有 1 人患有某種形式的 DSD。
但除此之外，可能還存在更多變異。自 20 世紀 90 年代以來，研究人員已經確定了 25 多個與 DSD 相關的基因，並且在過去幾年中，下一代 DNA 測序已經發現了這些基因的廣泛變異，這些變異對個體產生輕微影響，而不是引起 DSD。“從生物學角度來看，這是一個譜系，”維萊恩說。
例如，一種稱為先天性腎上腺皮質增生症 (CAH) 的 DSD 會導致身體產生過量的男性性激素；患有這種疾病的 XX 個體出生時生殖器模糊（陰蒂增大和融合的陰唇，類似於陰囊）。它通常是由一種稱為 21-羥化酶的酶的嚴重缺陷引起的。但是攜帶導致較輕缺陷的突變的女性會發展出“非典型”形式的 CAH，這會影響大約 1,000 人中的 1 人；她們可能有男性化的面部和身體毛髮、月經不規律或生育問題——或者她們可能沒有任何明顯的症狀。另一個基因 NR5A1 目前令研究人員著迷，因為它的變異會導致廣泛的影響，從性腺發育不全到男性輕度尿道下裂，再到女性過早絕經。
許多人永遠不會發現自己的病情，除非他們尋求不孕不育的幫助，或者透過其他醫療手段發現病情。例如，去年，外科醫生報告說，他們正在為一個男性的疝氣進行手術，結果發現他有一個子宮。這位男子 70 歲，育有四個孩子。
細胞性別
對 DSD 的研究表明，性別不是簡單的二分法。但是，當科學家們放大觀察單個細胞時，事情變得更加複雜。每個人細胞中都包含相同基因組的普遍假設是不正確的。有些人患有嵌合體：他們由單個受精卵發育而來，但變成由具有不同基因組成的細胞組成的拼湊體。當性染色體在早期胚胎髮育過程中在分裂細胞之間不均勻地分配時，可能會發生這種情況。例如，一個最初為 XY 的胚胎可能會從其細胞子集中丟失一條 Y 染色體。如果大多數細胞最終為 XY，則結果是身體典型的男性，但如果大多數細胞為 X，則結果是患有特納綜合徵的女性，這往往會導致身高受限和卵巢發育不全。這種嵌合體很少見，影響大約 15,000 人中的 1 人。
性染色體嵌合體的作用範圍從平凡到非凡。已經記錄了一些案例，其中嵌合體 XXY 胚胎變成兩種細胞型別的混合物——一些帶有兩條 X 染色體，一些帶有兩條 X 染色體和一條 Y 染色體——然後在早期發育中分裂。這導致了不同性別的“同卵”雙胞胎。
一個人最終獲得不同染色體性別細胞的第二種方式。詹姆斯的病人是一名嵌合體：一個人由兩個受精卵的混合物發育而來，通常是由於子宮內胚胎雙胞胎之間的合併造成的。這種導致 DSD 的嵌合體極其罕見，約佔所有 DSD 病例的 1%。
然而，另一種形式的嵌合體現在已知是普遍存在的。它被稱為微嵌合體，當來自胎兒的幹細胞穿過胎盤進入母親體內，反之亦然時，就會發生這種情況。它最初是在 20 世紀 70 年代初被發現的——但更大的驚喜是在二十多年後，當時研究人員發現這些交叉細胞存活的時間有多長，即使它們是身體在理論上應該排斥的異物組織。1996 年的一項研究記錄了分娩後長達 27 年的婦女血液中存在胎兒細胞；另一項研究發現，母親細胞在兒童體內保留到成年。這項工作進一步模糊了性別界限，因為這意味著男性經常攜帶來自母親的細胞，而懷過男性胎兒的女性可能會攜帶少量被丟棄的細胞。
微嵌合細胞已在許多組織中被發現。例如，2012 年，免疫學家李·納爾遜和她在西雅圖華盛頓大學的團隊在女性大腦的屍檢樣本中發現了 XY 細胞。攜帶男性 DNA 的最年長的女性是 94 歲。其他研究表明，這些移入的細胞並非閒置；它們融入到新的環境中並獲得專門的功能，包括（至少在小鼠中）在大腦中形成神經元。但是，尚不清楚女性體內摻雜少量男性細胞，反之亦然，如何影響組織的健康或特徵——例如，是否使組織更容易患上異性中更常見的疾病。“我認為這是一個很好的問題，”納爾遜說，“而且它基本上完全沒有得到解決。”就人類行為而言，共識是，大腦中少量的男性微嵌合細胞似乎不太可能對女性產生重大影響。
科學家們現在發現，XX 和 XY 細胞的行為方式不同，這可能與性激素的作用無關。“老實說，我們實際上很驚訝能夠看到性染色體的作用如此之大，”阿諾德說。他和他的同事已經表明，小鼠體內的 X 染色體劑量會影響其新陳代謝，並且實驗室培養皿中的研究表明，XX 和 XY 細胞在分子水平上的行為不同，例如對壓力的代謝反應不同。阿諾德說，下一個挑戰是揭示這些機制。他的團隊正在研究現在已知在女性中比在男性中更活躍的少數 X 染色體基因。“我實際上認為，我們所知道的性別差異比我們意識到的要多，”阿諾德說。
超越二元
生物學家可能一直在構建對性別更細緻的看法，但社會尚未趕上。誠然，來自女同性戀、男同性戀、雙性戀和跨性別群體的半個多世紀的行動主義已經軟化了社會對性取向和性別的態度。許多社會現在對男性和女性在外觀、職業和性伴侶的選擇方面跨越傳統的社會界限感到自在。但是，當談到性別時，仍然存在強烈的社會壓力，要求遵守二元模式。
這種壓力意味著，天生患有明顯 DSD 的人經常接受手術以“正常化”他們的生殖器。這種手術是有爭議的，因為它通常在嬰兒身上進行，嬰兒太小而無法同意，並且存在分配的性別與孩子最終的性別認同（他們對自身性別的感覺）不符的風險。因此，雙性人倡導團體認為，醫生和父母至少應該等到孩子長大到可以表達他們的性別認同（通常在三歲左右表現出來）或長大到可以決定是否想要手術時再做決定。
2013 年 5 月在南卡羅來納州提起的一起訴訟將這個問題置於聚光燈下，該訴訟由一位被稱為 MC 的孩子的養父母提起，該孩子出生時患有睪丸卵巢 DSD，這是一種產生模糊的生殖器和同時具有卵巢和睪丸組織的性腺的疾病。當 MC 16 個月大時，醫生進行了手術以將孩子指定為女性——但現在八歲的 MC 後來發展出男性性別認同。由於他在接受治療時處於州政府的監護之下，因此訴訟不僅聲稱手術構成醫療事故，而且還聲稱該州剝奪了他的人身完整憲法權利和生育權。上個月，法院的裁決阻止了聯邦案件進入審判階段，但州案件仍在進行中。
“對於天生具有雙性特徵的兒童來說，這可能是一項至關重要的決定，”位於加利福尼亞州聖地亞哥托馬斯·傑斐遜法學院的性別和性別相關法律問題專家朱莉·格林伯格說。她說，該訴訟有望鼓勵美國的醫生在對患有 DSD 的嬰兒進行手術時，如果對其醫療必要性存在疑問，則避免進行手術。內華達大學拉斯維加斯分校研究雙性特徵和性別相關問題的社會學家喬治安·戴維斯說，這可以提高人們對“雙性人在醫生想要‘幫助’我們融入社會時被迫承受的情感和身體鬥爭”的認識，她出生時患有 CAIS。
醫生和科學家們對這些擔憂表示同情，但 MC 案件也讓一些人感到不安——因為他們知道關於性別的生物學還有很多東西需要學習。他們認為，透過法律裁決來改變醫療實踐並非理想之舉，並且希望看到更多關於生活質量和性功能等結果的資料收集，以幫助為 DSD 患者決定最佳行動方案——研究人員已經開始這樣做。
過去，DSD 的診斷依賴於激素測試、解剖學檢查和影像學檢查，然後是對一個基因接一個基因的細緻測試。現在，遺傳技術的進步意味著團隊可以一次分析多個基因，直接進行基因診斷，從而減輕家庭的壓力。例如，維萊恩正在對患有 DSD 的 XY 人使用全外顯子組測序——該技術對一個人的整個基因組的蛋白質編碼區域進行測序。去年，他的團隊表明，外顯子組測序可以在 35% 的遺傳原因不明的研究參與者中提供可能的診斷。
維萊恩、哈雷和阿克曼表示，醫生們對生殖器手術採取了越來越謹慎的態度。患有 DSD 的兒童由多學科團隊治療，這些團隊旨在為每個個體及其家庭量身定製管理和支援，但這通常涉及將孩子撫養為男性或女性，即使不進行手術也是如此。維萊恩說，科學家和倡導團體在這一點上基本達成一致：“對於孩子們來說，在一個根本不存在的性別中長大可能很困難。”在大多數國家/地區，在法律上不可能成為男性或女性以外的任何性別。
然而，如果生物學家繼續表明性別是一個譜系，那麼社會和國家將不得不應對後果，並找出在哪裡以及如何劃定界限。許多跨性別和雙性人活動家夢想著一個人的性別或性別無關緊要的世界。儘管一些政府正在朝著這個方向發展，但格林伯格對實現這個夢想的前景感到悲觀——至少在美國是這樣。“我認為完全取消性別標記或允許第三個不確定的標記將是困難的。”
因此，如果法律要求一個人是男性或女性，那麼應該根據解剖結構、激素、細胞還是染色體來分配性別，如果它們發生衝突，應該怎麼做？“我的感覺是，由於沒有一個生物學引數可以取代所有其他引數，因此最終，性別認同似乎是最合理的引數，”維萊恩說。換句話說，如果你想知道某人是男性還是女性，最好的方法可能就是直接詢問。
本文經許可轉載，並於 2015 年 2 月 18 日首次發表。