研究人員已經破譯了大腦中兩種關鍵的鎖鑰機制的分子結構。這兩種分子是天然神經遞質血清素的受體——血清素調節睡眠、食慾和情緒等活動——可能為未來對抗抑鬱症、偏頭痛或肥胖症的藥物提供靶點。
“這太棒了，”北卡羅來納大學教堂山醫學院的神經藥理學家 Bryan Roth 說，他是今天發表在《科學》雜誌上的兩篇研究的合著者。“在此之前，沒有任何血清素受體的晶體結構。很多理論上的東西現在都非常確定了，”他說。
科學家們多年來一直試圖破譯血清素受體。Roth 說，有了原子水平的資訊，他們現在可能能夠在藥物發現和理解大腦的物理結構如何產生意識方面取得突破。
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倫敦國王學院的神經藥理學家 Christoph Anacker 也認為，這些發現對於藥物發現非常重要。“這些受體與許多疾病有關，尤其是抑鬱症，瞭解分子結構將有助於開發更具特異性的藥物，並避免產生不良副作用。”
化學信使
已知有 14 種不同的血清素受體。這些分子位於神經細胞的外膜上；當藥物或神經遞質從細胞外部鎖定受體時，它們會觸發細胞內部其他化學物質的釋放。這些化學物質——可能因觸發它們的藥物或神經遞質而異——會啟用進一步的激素和代謝物，產生訊號級聯，最終導致我們感受、感知和行為方式的許多方面。
有些藥物與不止一種受體結合，引發尚未完全理解的反應，可能會產生不良副作用。為了避免這種情況，研究人員希望微調藥物，使其僅啟用所需的訊號通路。
Roth 和他的同事使用 X 射線晶體學揭示了受體結構，其中 X 射線束照射化合物的晶體，並從光束的散射方式推斷出結構。
研究團隊專注於兩種受體，稱為 1B 和 2B。他們發現，在血清素停靠的區域，這些分子具有非常相似的結構。
但在 1B 受體的某個區域，結合口袋比 2B 受體更寬。雖然差異僅為 0.3 奈米，大約是三個氦原子的寬度，但這種差異足以解釋為什麼這兩種受體與某些化合物的結合方式不同。
這種區別可能與藥物安全性有關：一些啟用 2B 受體的藥物被認為會導致心臟問題，並因不安全而被撤回。這種聯絡使 2B 獲得了“死亡受體”的綽號。
選擇性訊號傳導
研究人員還研究了結合差異如何影響化學級聯。他們用強效迷幻藥 LSD 及其前體、一種名為麥角胺的偏頭痛藥物觸發了 1B 和 2B 受體。這些藥物從 1B 受體產生了兩種不同的化學級聯——G 蛋白和 β-arrestin，但從 2B 受體僅產生一種（β-arrestin）。
Roth 說，學習控制級聯反應可能對於最大化藥物的益處和最小化副作用至關重要。“在某些情況下，G 蛋白訊號傳導是好的；arrestin 是壞的。在其他系統中，則相反，”他說。
然而，Anacker 指出，血清素受體可能因其在大腦中的位置和其他因素而產生不同的影響。“如果說一種級聯反應是有益的，而另一種則不然，那就太簡單了，”他說。