長期以來人們都知道，對酒精產生依賴的傾向在家族中是會遺傳的，這在某些人看來只會增加與這種複雜疾病相關的社會汙名。但對科學家來說，這種明顯的遺傳性表明，某些導致酒精問題的脆弱性的遺傳成分正在代代相傳。
隨著過去 10 年來在發現和分析基因功能的技術方面的快速進步，研究人員現在越來越能夠深入瞭解複雜疾病（如藥物濫用和成癮）的生物學根源。檢查大型人群的遺傳模式，並調查這些個體基因組中成千上萬個微小變異的能力，使研究人員能夠查明對人的生理機能及其患病風險產生強烈或微妙影響的特定基因。
與許多其他人類疾病一樣，酒精依賴症並非單一原因造成，其起源也並非完全是遺傳性的。然而，基因可以透過影響身體和大腦中的相互作用過程以及與個人生活經歷相互作用的過程，從而產生保護或易感性，從而發揮重要作用。理清這些影響具有挑戰性，迄今為止，已確定影響一個人酒精依賴症風險的基因不到十幾個，儘管肯定還有更多。
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已知基因的每個變體僅適度地改變了個體對酒精的脆弱性，但許多變體在普通人群中很常見，並且可能對飲酒習慣、其他成癮或問題行為以及抑鬱症和焦慮症等疾病產生更廣泛的影響。因此，找到與我們對酒精的反應相關的基因並瞭解其影響，也可能闡明更廣泛的疾病。揭示可能構建和加強酒精成癮的生物學過程，肯定有助於更好地針對現有治療方法並設計新的治療方法，以打破酒精的控制。
人類變異的線索
基因透過產生大約 100,000 種不同型別的蛋白質來有力地影響人的生理機能，每種蛋白質在身體和大腦的日常功能或調節其他基因的活動中都起著直接作用。基本生理機能的變異與個體對酒精問題的易感性之間的密切聯絡，最先被確定為影響酒精依賴症風險的基因很好地說明了這一點。
幾十年前，研究人員開始調查廣泛觀察到的來自中國、日本或其他東亞背景的人在飲用酒精飲料時容易“臉紅”的現象。對出現這種效應的受試者進行的血液測試顯示，乙醛（酒精的分解產物）水平升高，導致皮膚出現不適的溫暖感、心悸和虛弱。到 20 世紀 80 年代，研究人員將這種反應追溯到參與酒精代謝的酶乙醛脫氫酶，最終追溯到編碼它的基因ALDH1。該酶分解乙醛，但這些受試者基因 DNA 程式碼的輕微變異導致該酶工作速度變慢。當這些人攝入酒精時，乙醛（高劑量時可能具有毒性）會在他們體內積聚。
此ALDH1基因變體後來被發現在亞洲人群中很常見——在日本為 44%，越南為 53%，韓國為 27%，中國為 30%（包括 45% 的漢族人）——但在歐洲血統的人中卻很少見。正如可能預期的那樣，攜帶這種慢代謝基因變體的人患酒精依賴症的風險也降低了高達六倍，因此它是可以預防該疾病發生的基因變異的一個例子。
符合依賴標準的人通常有多個酒精依賴症家族病例。
還研究了其他分解酒精的酶對酒精依賴症的遺傳貢獻。例如，酒精脫氫酶 (ADH) 是將酒精轉化為乙醛的第一步反應的酶，實際上是由一個基因家族產生的，每個基因都會影響酶的不同特性。對酒精代謝最重要的基因是ADH1組和ADH4。我們自己對美國歐洲血統人群的研究最近提供了強有力的證據，表明特別是ADH4基因的變體增強了該人群成員患酒精依賴症的風險，儘管這些ADH4變體如何影響酒精代謝仍有待發現。
酒精依賴症在遺傳上是複雜的，這意味著可能涉及多個基因，並且在組裝可能導致該疾病的過程的完整圖景之前，還必須檢查它們彼此之間以及與個體環境的相互作用。人也很複雜，並且以多種方式表現出酒精問題，尤其是在疾病的早期階段，儘管病例在疾病的後期階段在臨床上變得彼此相似。因此，在研究酒精依賴症的生物學時，研究人員必須仔細定義問題——例如，區分真正的酒精依賴和酒精濫用，後者是一種醫學上不太嚴重的綜合徵。
廣泛使用的精神病學診斷依賴的標準（無論是對酒精還是另一種物質的依賴）要求一個人在過去 12 個月內至少經歷過以下三種症狀：對大劑量的耐受性、戒斷反應、對物質使用的失控、努力停止或減少使用、大量時間花費在該活動上、放棄其他活動以及儘管由此產生身體或心理問題仍繼續使用。符合這些標準的人通常有多個酒精依賴症家族病例。在這些受試者的自願參與下，我們和其他研究人員已開始將個體症狀與其生理起源以及最終與負責基因聯絡起來。
事實上，尋找影響一個人酒精依賴症風險的基因的一個重要策略是檢查內表型，內表型是身體特徵——表型——不是外部可見的，而是可測量的，因此可以進行研究，以檢視某些模式在患有複雜疾病的人中是否更常見，並且可能與該疾病的風險相關。這個想法基於一個假設，即內表型比行為症狀更能揭示疾病的生物學基礎，因為它們代表了一種基本的身體特徵，這種特徵與其在基因變異中的來源聯絡更緊密。儘管這種研究複雜行為的方法最早是在 20 世紀 70 年代由精神病學研究人員在研究精神分裂症時提出的，但最近已被證明在評估生物過程和分析遺傳資料的現代工具中更有價值。
例如，大腦的電活動模式是一種內表型形式。研究人員使用腦電圖 (EEG) 透過頭皮上的電極檢測這種活動，可以記錄神經元放電模式。複雜的計算機演算法可以分析資料，以識別訊號可能起源的大腦區域，從而為正在發生的認知處理型別提供更多線索。在 EEG 讀數中看到的總體腦波形和對特定刺激的神經活動峰值在不同個體中是不同的，並且充當一種神經指紋。這些模式還可以反映大腦內興奮過程之間的總體平衡，這些過程使神經元對來自其他神經元的訊號更敏感，而那些抑制過程則使神經元不那麼敏感。
這種電生理模式具有高度遺傳性，並且在酒精依賴症患者和非酒精依賴症患者中以特徵性方式不同，酒精依賴症患者的大腦中興奮超過並壓倒了抑制。這種失衡或“去抑制”也可見於酒精依賴症患者的子女，並強烈預測他們隨後會發展出大量飲酒和酒精依賴症，這表明這些模式是生物遺傳性酒精依賴症易感性的標誌。此外，標誌性模式可能指向遺傳性脆弱性本身：去抑制被認為源於負責判斷和決策的大腦區域中普遍缺乏功能性抑制性神經元，並且缺乏這些抑制性迴路的人可能更容易對源自較低大腦區域（如杏仁核）的衝動採取行動。在 20 世紀 80 年代，來自多個實驗室的證據表明，大腦中的電活動可以揭示一個人患酒精依賴症的風險，這有助於激發人們的觀念，即深入搜尋支援酒精依賴症相關表型的基因是可行且有價值的。在國家酒精濫用和酒精依賴症研究所的支援下，酒精中毒遺傳學合作研究 (COGA) 於 1989 年啟動，我們都是該研究的參與者。該研究目前涉及美國各地的八個研究中心以及數千名酒精依賴症患者及其同意協助這項正在進行的調查的家庭成員。
家族聯絡
在 COGA 成立之初，全國各地的研究人員試圖識別受酒精依賴症嚴重影響的家庭。先前的雙胞胎、收養和家庭研究表明，酒精問題具有很強的遺傳性——事實上，超過 50% 的酒精依賴症總體風險可歸因於遺傳因素，這使得家庭群體成為追蹤特定特徵並將其與相關基因聯絡起來的強大資源。
大約 1,200 名尋求酒精依賴症治療的受試者及其親屬——總共超過 11,000 人——接受了廣泛的訪談。其中，262 個家庭被發現“深受影響”，這意味著他們包括患者的兩個或更多一級親屬——如父母或兄弟姐妹——也被診斷為酒精依賴症。評估了這些家庭中受影響和未受影響成員的電生理腦內表型，並且受試者接受了進一步的訪談，以評估與酒精依賴症風險相關的其他特徵，並且據信這些特徵受遺傳影響。這些特徵包括“低反應”，這意味著該人在感受到酒精的影響之前必須飲用大於平均量的酒精；以前患過重度抑鬱症；以及某些飲酒史模式，例如在 24 小時內飲用的最大杯數。
參與者還提供了 DNA 樣本，這使 COGA 科學家能夠檢查每個個體的染色體，並注意獨特的分子特徵，這些特徵可以作為染色體潛在重要區域的標記。在表現出酒精依賴症相關表型的家庭成員中出現頻率最高的標記將表明染色體的該區域與該特徵之間存在因果關係。以這種方式在染色體 1、2、4 和 7 上發現了顯著的連鎖，並且多年的基因定位隨後在這些區域中查明瞭幾個特定基因，包括染色體 4 上的ADH4和GABRA2，以及染色體 7 上的CHRM2。研究獨立人群的其他研究小組也記錄了酒精依賴症風險與這些染色體區域和基因之間的關聯，證實了它們在該疾病中的可能作用。
例如，越來越多的研究表明，一些編碼蛋白質 GABA（γ-氨基丁酸）細胞表面停靠位點的基因變體增加了酒精依賴症的易感性。GABA 是哺乳動物神經系統中最常見的抑制性神經遞質。它透過與神經細胞膜中 GABA 特異性受體結合並從字面上抑制其對訊號的反應能力來調節神經元的活動。這些受體中的一類稱為 GABAA，由排列在允許氯離子進入細胞的通道周圍的蛋白質亞基組成。已發現GABRA2基因（編碼 GABAA受體亞基之一）的變體強烈影響 EEG 內表型，稱為 β 頻率，該頻率似乎在介導神經元去抑制中起作用。
攜帶 GABA 受體的神經元在大腦額葉皮層中尤其豐富，額葉皮層中普遍喪失抑制作用會導致癲癇發作，癲癇發作障礙通常使用增強 GABA 活動、促進抑制作用的藥物治療。然而，不太普遍的 GABA 誘導的抑制作用喪失被認為與行為失控或衝動有關，這是許多精神疾病的特徵，包括雙相情感障礙、藥物濫用和慢性行為問題。COGA 聯盟成員的研究表明，GABRA2基因的變體與酒精依賴症有關，這一發現此後至少被四個研究小組證實。有趣的是，GABRA2的這些變異不會改變 GABAA受體的蛋白質結構；相反，它們似乎會改變受影響蛋白質亞基的產生，可能減少功能性受體的總數。
正在進行研究以準確確定這種 GABA 受體基因變體如何影響大腦中的去抑制，但 GABA 活動與酒精依賴症之間的聯絡肯定是有道理的，因為衝動是許多酒精依賴症病例的特徵。這種特徵尤其與主要在男性中看到的早髮型成癮有關。患有這種成癮的人通常容易患上涉及問題行為的“外化”障礙，而不是焦慮和抑鬱等“內化”障礙。因此，即使沒有對這種患者進行基因篩查，瞭解 GABA 可能參與該成癮概況也有助於確定治療方法。
酒精依賴症有不同的途徑，並且有不同的途徑作為其基礎。
透過內表型研究在酒精依賴症的發展中突出顯示的另一種神經遞質是乙醯膽鹼，它與 GABA 一樣，廣泛影響分佈在中樞神經系統中的神經元。對乙醯膽鹼反應的神經元——被稱為膽鹼能神經元——在調節大腦中興奮和抑制之間的總體平衡中也起著重要作用。我們對 COGA 受試者大腦反應的測量揭示了與染色體區域的聯絡，該區域包含CHRM2基因，該基因編碼一種特定型別的膽鹼能受體，稱為 M2 毒蕈鹼乙醯膽鹼受體 (CHRM2)。
CHRM2受體的啟用改變了神經訊號在慢速 δ 和 θ 頻率中的傳遞，這些頻率與決策和注意力等認知功能相關。我們還能夠將CHRM2基因的變體與酒精依賴症和重度抑鬱症的臨床狀況聯絡起來。與GABRA2一樣，似乎會影響大腦電活動、酒精依賴症和抑鬱症的CHRM2變體似乎並沒有改變受體蛋白的結構，而是改變了其製造。
這種特殊的關聯令人興奮，因為它證實了精神病學家戴維·揚諾夫斯基 (David Janowsky) 及其範德比爾特大學 (Vanderbilt University) 的同事在 1976 年提出的關於大腦需要維持不同訊號調節過程之間的精細平衡才能正常運作的假設的一部分。揚諾夫斯基的研究小組提出，毒蕈鹼超敏反應——即乙醯膽鹼對毒蕈鹼膽鹼能受體的增強作用——在易患抑鬱症和相關疾病的人中是大腦失衡的潛在根源。
最近發現的CHRM2、酒精依賴症和抑鬱症之間的聯絡是第一個顯示特定基因與這種超敏反應之間直接聯絡的聯絡，並且這些關於膽鹼能系統的發現為開發更具體的酒精依賴症和抑鬱症的藥物治療提供了新的靶點。它們還強調需要了解生理機能的細微差異如何導致像成癮這樣複雜的疾病。
洞察，而非命運
COGA 專案圍繞家庭構建，但這種型別的研究也加強了對特定基因變體作為不同種族群體風險因素的相對重要性的理解。這並不是說某些種族更容易患酒精依賴症；相反，像使許多東亞人不耐受酒精的ALDH1基因版本一樣，某些導致風險的基因變體在某些種族群體中比在其他種族群體中更為普遍。瞭解這些基因可能正在影響屬於這些人群之一的患者的依賴性，是可以用來評估個人問題性質並相應地調整治療的另一種工具。
例如，我們研究小組最近發現，編碼參與味覺感知的受體（稱為 hTAS2R16）的基因變異與 COGA 受試者的酒精依賴症顯著相關。風險變體導致對許多苦味化合物的敏感性降低，在歐洲裔美國人中不常見，而 45% 的非裔美國人攜帶此版本，使其成為該人群中更重要的風險因素。
迄今為止確定的對依賴性的遺傳貢獻影響了人類生理機能的許多不同方面，從酒精代謝到大腦活動和味覺感知，僅在我們描述的例子中就可見一斑。這些基因本身的影響是適度的，可能平均增加 20% 到 40% 的風險，並且其他尚未確定的基因無疑也對酒精問題易感性有貢獻。
確認和完善這些遺傳發現的一個重要測試是，看看它們如何在生命早期（甚至在開始大量飲酒之前）影響人們，以及這些變體是否可以預測酒精依賴症的後期發展。COGA 在研究中增加了一個前瞻性分支，以跟蹤高風險家庭的年輕成員。初步結果表明，在青少年中，ADH基因風險變體確實與早期飲酒和隨後酒精問題的發生有關。然而，攜帶CHRM2風險變體的人在青少年時期更容易出現抑鬱症的早期症狀，而不是飲酒問題。攜帶GABRA2風險變體的年輕人更頻繁地表現出行為問題，例如與警察發生衝突、打架和被學校開除，而不是早期飲酒。另一方面，在年輕人中，GABA 受體基因風險變體確實與酒精依賴症有關。
這些發現加強了這樣一種觀念，即酒精依賴症有不同的途徑，並且有不同的生理途徑作為其基礎。ADH風險變體可能透過促進大量飲酒直接促進酒精依賴症的發展，而GABRA2變體使人容易出現行為問題，而行為問題本身就是酒精依賴症的風險因素。與此同時，CHRM2可能透過抑鬱症和其他內化症狀來促進飲酒。
隨著更多基因與酒精依賴症的發展聯絡起來，這些見解將用於改進評估個體患酒精依賴症風險的工具，並識別那些可能對特定治療反應更好的酒精問題患者。醫生通常會在結合藥物和行為處方來治療高血壓、癌症和雙相情感障礙等複雜疾病時，考慮患者的基因概況和其他家庭和環境風險因素。臨床醫生正處於使用基因變異來制定酒精依賴症治療決策的最早期階段，在未來，我們期望擁有分子指南來幫助制定此類個性化策略。
最近與酒精依賴症相關的遺傳發現也可能為改進吸菸和經常在酒精問題人群中發現並傾向於聚集在同一家庭中的其他形式的物質依賴性的預防和治療提供思路。情緒和焦慮症也屬於這一類，CHRM2變異、酒精依賴症和抑鬱症之間的關聯說明了這些問題可能部分源於共同根源。因此，更好地理解酒精依賴症應該有助於剖析與相關疾病發展相關的因素。
然而，遺傳學絕不是命運。基因可能與特定的有毒環境（如虐待或忽視）相互作用，導致某些基因攜帶者出現問題，而另一些基因攜帶者則不會。如果酒精依賴症風險的一半是遺傳性的，那麼另一半必然來自其他來源。沒有人會在沒有做出一些錯誤選擇的情況下成為酒精依賴症患者，但顯然，在相同的環境條件下，有些人比其他人對酒精更敏感，科學家們正在努力查明這種脆弱性的來源。
批評家認為，從公共衛生的角度來看，對酒精依賴症和其他形式的成癮（包括吸菸）進行基因研究並不具有成本效益。例如，有些人聲稱，與其識別——並可能汙名化——那些受此類減少影響最大的人，不如將資源用於全面減少潛在成癮物質的使用更有意義。毫無疑問，限制酒精、尼古丁和其他改變情緒的藥物的總體使用是有價值的。然而，支援個人瞭解與其易感性相關的自我知識，以便人們可以為自己做出明智的選擇，並塑造一種將此視為積極目標的文化，也具有價值。
基因檢測已經為自我評估提供了過去不可能的機會，並且在未來幾年，對基因譜分析的需求將會增加。微陣列（通常稱為基因晶片）可用於檢測一個人的基因變異以及基因活動的變化，併產生一系列醫療、精神病學和行為建議，個人可以根據自己的意願接受或不接受這些建議。科學知識的這種使用肯定是不可避免的，尤其是在具有資本主義經濟的自由國家中，它將是市場驅動和競爭性的。因此，科學界和學術界必須透過區分真正的生理關係與虛假主張，並透過鼓勵對這些發現進行對社會負責任的利用，來幫助指導這一過程。
1964 年美國公共衛生署署長的報告首次廣泛宣傳了吸菸的危害，隨後的幾十年，醫療資訊和社會壓力的結合降低了吸菸的流行率。個人對其個人遺傳醫療風險的認識也可能改變其選擇。這種新型資訊的更廣泛的健康和社會影響可能不會很快顯現，但隨著時間的推移，可能會非常深遠。