馬薩諸塞州劍橋市 — 在其他人眼中，豬肉是培根，而生物學家楊璐菡看到的卻是救命的器官——成百上千個器官，豬肝、豬腎和治療糖尿病的胰腺，甚至可能是心臟和肺，所有這些都在成群受寵的豬體內生長。
比楊璐菡更資深的科學家也曾夢想創造出適合移植到等待人類捐贈者的患者體內的動物器官。但直到最近，專家們表示，對豬器官進行基因改造，使其能在人體內安全發揮作用，還需要數十年時間。大多數異種移植夢想家都放棄了。
放棄不在楊璐菡的字典裡。緊迫感才是。她告訴 STAT，在她的祖國中國，有 200 萬人需要器官移植，“人們在等到器官之前就去世了。”
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這位 31 歲、幹勁十足的女性擁有其他有志之士所沒有的一些優勢。作為哈佛大學的研究生，楊璐菡是關於基因組編輯技術 2013 年研究 和 CRISPR-Cas9 突破性成果的主要作者。2015 年，她與她的導師、傳奇哈佛生物工程師 喬治·丘奇 共同創立了生物技術公司 eGenesis，她還曾與丘奇合作，試圖透過基因魔術復活冰河時代的猛獁象。在 eGenesis 位於肯德爾廣場的微小總部，她計劃利用 CRISPR 完成世界上最大的製藥公司投入數十億美元卻未能完成的事情：創造出“設計豬”，其器官可以移植到人體內。
“璐菡是一個了不起的人，”丘奇說，“是自然之力。”
她最好是這樣。從生物學現狀到實現可移植豬器官的目標之間，存在著令人畏懼的障礙。與 eGenesis 面臨的問題相比，感染和排斥其他物種器官的舊問題似乎幾乎顯得古樸。
挑戰在於，在不損害設計豬的活力且不引入異常編輯的情況下，對前所未有數量的基因進行 CRISPR 編輯。以及最佳化哺乳動物克隆技術，這是該公司創造豬的方式。以及說服投資者和醫生，異種移植是安全、有效、合乎倫理且有利可圖的。
楊璐菡是 eGenesis 的首席科學官，已經在科學和財務方面取得了巨大進展。2015 年，她和丘奇實驗室的同事使用 CRISPR 技術 從豬細胞中消除 了 62 個基因，這些基因的潛在危險性如此之高，以至於它們的存在就否定了之前將豬變成器官捐贈者的努力。上個月，eGenesis 宣佈已從投資者那裡籌集了 3800 萬美元。下一個障礙：讓懷有基因改造胚胎的代孕母豬產下健康的仔豬。
馬薩諸塞州總醫院移植外科主任詹姆斯·馬克曼博士說：“她的工作有可能改變移植的面貌，拯救無數生命。”
楊璐菡不僅對成功充滿信心；她還認為 eGenesis 的異種移植工作是對更宏偉目標的某種試執行。2016 年，她幫助構思了 基因組編寫計劃，其目標包括用現成的部件組裝合成人類基因組，並且——因為，真的，既然您要製造人類基因組，為什麼不做得更好呢？——做得比自然界更好。
她想知道，從頭開始，“我們能否使人類基因組具有抗癌性？……或者使其具有抗病毒性？……異種移植可以告訴我們，在進行大規模基因組工程改造後，人類會發生什麼，這是一個巨大的機會。”
但是，如果 eGenesis 要成功製造出設計豬，更不用說為創造新的、改良的人類鋪平道路，楊璐菡就需要解決流產問題。
大量的基因工程
在三月一個寒冷的早晨，楊璐菡正在與丘奇和公司的六名員工舉行月度會議，聽取有關設計豬生產線的最新進展，並激勵她的團隊。簡陋、樸素的地下室房間裡，巨大的會議桌上散落著 8.5 盎司罐裝的“野酸棗汁”和零食，這些是楊璐菡從中國農曆新年探親帶回來的，她在那裡與父母共度了五天，並參觀了 eGenesis 的養豬場。
生物學家馬克·格爾告訴楊璐菡，“本月最大的亮點”是代孕母豬沒有再次感染胎兒“PERVs”。這一點至關重要，因為這種令人難忘的傳染性病原體，即豬內源性逆轉錄病毒的縮寫，如果移植到患者體內，可能會導致 腫瘤、白血病和神經元退化。為了使異種移植成功，PERVs 必須被消除。
PERV 基因與豬細胞的基因組交織在一起，因此 eGenesis 的科學家們從 CRISPR-Cas9 開始他們的工作，這使得編輯生物體的基因組變得非常簡單，甚至高中生都能做到。然而，一次性去除數十個 PERV 基因需要更多的專業知識，eGenesis 在豬成纖維細胞（結締組織細胞）中就是這樣做的。
eGenesis 將這些細胞批運到中國，在那裡，每個去除 PERV 的豬細胞都與一個豬卵子融合，該卵子自身的 DNA 已被移除。現在只包含無 PERV 基因組的卵子開始分裂和繁殖，開始成為豬胎兒的旅程。（這種成人細胞加卵子的技術曾被用於克隆 多莉羊。）胚胎被植入代孕母親體內，如果一切順利，將在 114 天后出生。（楊璐菡不願透露有多少頭母豬正在或曾經懷孕。）不幸的是，並非一切順利。
抗 PERV 工作只是 eGenesis 正在對豬基因組進行的改變的開始。楊璐菡在一次採訪中說，他們的科學家還在豬卵子中植入了多達 12 個人類基因，“使豬器官更像人類器官”。她說，一個基因可以保護其器官免受人類免疫系統的攻擊；另一個基因將改造其凝血系統，以降低血栓形成的風險。
對於一頭小豬來說，這是一項大量的基因工程，早期的跡象表明，這可能太多了。
楊璐菡說，有一批胚胎全部死亡，可能是因為它們的染色體被基因改變或實驗室操作弄亂了。她說，另一批胚胎“流產了很多”。
科學家們在三月會議上指出，還有其他擔憂。有時在將 PERV 植入代孕母親體內之前，會在胚胎中發現 PERV。楊璐菡跳到會議室的前面說，問題在於從豬卵子中去除含有 DNA 的細胞核並不總是完全的；有時一些卵子自身的、感染 PERV 的基因仍然殘留，因此，從它產生的胚胎也帶有 PERV，基因分析顯示。
楊璐菡嚴厲質問她的團隊。這種情況有多普遍？我可以再看看基因譜嗎？我們能快速做些什麼來糾正方案？她說，插入以保護其他基因的基因“是問題所在”。“也許我們應該暫停這個，尋找其他解決方案。最好找出問題來自哪裡，這樣我們就不會再有問題了。”
“我們時間不多了”
瞭解楊璐菡思維方式的一個線索是她會數數。問她關於異種移植的倫理問題，她會立即告訴你，有三個，然後詳細闡述。問她構成“企業家精神”的特徵是什麼，她會說有四個，然後滔滔不絕地列舉出來。同事們說，她有一種不可思議的天賦，可以從最終目標倒推，並將其分解為一系列可管理的步驟。
她衝過走廊，語速很快，討厭等待，並期望其他人以她的速度行動。一些同事稱她為不耐煩。曾在丘奇實驗室工作、現就職於 eGenesis 的生物學家牛東在最近一次匆忙的公寓尋找中陪伴了楊璐菡。牛東說，楊璐菡設定的節奏如此之快，“我甚至都跟不上。”
當 eGenesis 收拾之前的辦公室時，等待搬運工讓楊璐菡感到非常惱火，以至於她把電腦和其他物品塞進一個兒童無線電傳單車裡就走了。
即使在度假時，楊璐菡也以快進模式運作，在夏威夷等地遊玩時還玩摩托艇。在離家較近的地方，她透過邀請朋友和同事來家中共進晚餐和卡拉 OK 來放鬆身心，並確保點足夠多的食物，以便她的客人可以帶剩菜回家。
她敦促同事們立即（如果不是更快的話）完成任務——分析 DNA 編輯、檢查細胞的活力——當她要求一位同事解釋一個科學細節時，她說：“我們時間不多了；直接說重點。”
然而，同事們對她讚不絕口，稱她激勵他們，併為她的工作帶來了“非凡的熱情”和“雷射般的專注”。牛東說：“每當你有問題時，她幾乎在你提出問題之前就有了答案。”
同事們還提到了她的善良之舉，比如在盛夏的一天，身材嬌小的楊璐菡在劍橋街頭路過一臺被丟棄的空調，然後徒步將它搬到 30 分鐘路程外的 eGenesis 辦公室。她把它放在一位公寓裡沒有空調的同事的辦公桌上。
楊璐菡出生併成長在中國西南山區的一個小鎮。她告訴 STAT，她的父母是“普通的工薪階層”，她的父親是一名政府僱員，她的母親是一名會計師。
她的家鄉以代表智慧的中國佛陀命名。“正因為如此，我們在山裡有很多寺廟，”她說。“也正因為如此，我從小就對大自然非常著迷。我認為這對我決定我的職業道路產生了影響。”
2004 年，作為一名高中生，她入選了在中國舉行的第 15 屆國際生物奧林匹克競賽的四人團隊。這項全球競賽包括生物學理論筆試和實驗室技術實踐考試。楊璐菡是獲得金牌的 16 名參賽者之一，排名第 13 位。
因為為了奧林匹克競賽，她把自己的頭腦塞滿了感覺像是所有的生物學知識，所以在北京大學，她同時學習了心理學和生物學。“我選擇心理學是因為我認為人類思維非常迷人，”她解釋說。“後來我後悔沒有更努力地學習它，因為我發現，商業我可以學習，免疫學我可以趕上，但是如何激勵人們以及如何管理具有不同興趣的人是我[進入商業]轉型中最困難的部分。”
2008 年，楊璐菡進入哈佛大學研究生院，她在三個實驗室輪轉，然後加入了丘奇的實驗室。這不僅是生物工程的速成課程，也是對成功意義的速成課程。“我認為我們這代中國人，我們非常積極進取，非常樂觀，”楊璐菡說。“有時我認為我們都想成功，並找到成功的捷徑，因為[中國學術成功的]競爭太激烈了。”
她說，她在哈佛大學看到的不同的“世界觀和價值觀體系”“讓我大開眼界，重新評估我想成為什麼樣的人。我想回報社會。”
被鼓勵去想大事
楊璐菡在丘奇的實驗室一開始就遇到了挫折，差點因為英語太差而沒能透過博士資格考試。這是她第一次學術挫折，但在講述這個故事時，楊璐菡並沒有表現出比她不得不 CRISPR 的另一個基因更多的情緒。“喬治要求委員會讓她透過，條件是他會花更多時間為她進行英語培訓，”楊璐菡說。
2014 年丘奇慶祝 60 歲生日時，一位實驗室成員黑進了他的日曆，檢視每個學生與他安排了多少時間。“我是第一名，”楊璐菡帶著一絲 Amusement 說。“[駭客]說，璐菡，你太需要幫助了，但事實並非如此。”
更重要的是，她在實驗室一些最重要的實驗中走在前列。2012 年，她和博士後研究員普拉尚特·馬利合作研究 CRISPR-Cas9，這是一種細菌用作原始免疫系統的分子複合物；其他科學家最近讓它在試管中漂浮的 DNA 的特定位置進行切割。馬利和楊璐菡讓單個 CRISPR 分子簇在人體和鼠細胞中一次性編輯多個基因，這是一項於 2013 年初發表的突破。儘管馬利和楊璐菡作為第一作者享有平等的署名權，但該論文總是被稱為“馬利等人”。楊璐菡說這並沒有困擾她。
不久之後，醫生們找到丘奇，詢問是否可以使用 CRISPR 技術改變豬的基因組，使其器官不會被人體免疫系統排斥。這個問題本身就是希望戰勝經驗的勝利。在 20 世紀 90 年代，包括諾華在內的少數幾家製藥公司總共花費了超過 20 億美元，試圖利用基因操作製造對人類友好的豬器官。
楊璐菡說：“人們認為異種移植可以解決器官短缺問題。但他們低估了必須編輯多少[基因]。” 這和 PERVs——那些豬病毒——使這些努力付諸東流；異種移植在 15 年內陷入困境。
她共同創立 eGenesis 的動機不僅是科學上的，也是文化上的。長期以來，中國一直受到全球移植外科醫生界的排斥，因為它使用 囚犯作為捐贈者，這被認為是不道德的，因為囚犯可能會受到脅迫。楊璐菡說，加上中國傳統認為人必須完整地埋葬或火化，“沒有器官捐贈文化。中國外科醫生感到非常沮喪。他們的目的是拯救患者，但[由於這些原因]，他們被移植界邊緣化了。”
她說，她感到“強烈的責任感”，要幫助她的祖國數百萬等待器官移植的人：“我把自己看作是一名中國科學家。能夠潛在地解決中國乃至世界的巨大醫療保健和社會問題？我覺得能夠從事這項工作是一種榮幸。”
自從 2013 年數百個實驗室掀起 CRISPR 熱潮以來，大多數實驗一次只改變一兩個基因，最多五個。楊璐菡的挑戰是大膽的：要敲除所有 PERV 將需要十倍的改進。“但如果我們能做到，”她說，“影響將是巨大的。”
他們做到了，而且影響巨大。2015 年，丘奇實驗室宣佈，它已在實驗室培養皿中生長的豬腎細胞中 CRISPR 編輯掉了 62 個 PERV 基因。這是一個記錄，而且至今仍保持著。
楊璐菡說：“喬治總是鼓勵我想得更大膽些。”
突破技術極限
楊璐菡決心要使異種移植獲得成功，她也將其視為“為我開啟一扇後門，以突破[基因組]技術的極限”。她解釋說，首先，“異種移植需要大規模的基因組工程改造”。除了敲除相對容易的 PERV 之外，製造器官捐贈豬還需要將大量人類 DNA 插入豬基因組。“我們敲入大片段 DNA 的能力仍然有限，”楊璐菡說。
研究如何在豬身上做到這一點將為例如將抗癌基因 p53 的複製新增到人的基因組中指明方向。“這就是我喜歡異種移植的原因，”她說。“它是一個幫助我們評估技術的平臺。”
楊璐菡之前曾因其大膽的願景而受挫。在 2015 年的一篇報道中，《技術評論》將她描繪成探索如何使用 CRISPR 技術“工程改造完美嬰兒”，其定製的 DNA 將由後代繼承。楊璐菡和丘奇說，她並沒有這樣做，而且她英語上的困難導致了誤解。《技術評論》的報道“可能是她的第一次[採訪]”，丘奇說。它“描繪了一幅她正在從事人類種系專案的情景，而她當時只是在學習用於豬基因組工程的人類卵母細胞”。
《技術評論》表示，它堅持其報道：“楊璐菡非常清楚地向我們透露了一項編輯人類種系細胞的計劃。不涉及嬰兒，”該雜誌在一份宣告中說。
楊璐菡沉浸在圍繞異種移植的倫理問題中，但這些問題並沒有減緩她對可移植豬器官的追求。
一些學者認為，將人類生命看得比動物生命更重要在道德上是錯誤的，但“這麼多人每天都在吃豬肉，”楊璐菡說。至於“扮演上帝”——即認為以基因編輯的方式改變豬是不道德的論點——她反駁說，“最高的道德標準是人類生命。我認為是否使用豬器官或死亡是個人的選擇。但你不應該阻止其他人使用它。”
截至 3 月初，eGenesis 的兩隻克隆和 CRISPR 編輯的豬胎兒“離分娩只有幾周了，”楊璐菡說。“我們檢查了基因型，既驚訝又高興地看到[一頭代孕母親體內的]胎兒 100% 不含 PERV。”
楊璐菡非常樂意成為一位驕傲的母親：“我覺得我們的時代到了。”