生命始於一個謎題。在母親子宮的視線之外，30億個DNA程式碼字母如何在短短40周內轉化為3D身體。胎兒形成眼睛、大腦、心臟、手指和腳趾——這些過程在時間和空間上都得到了精心的協調。生物學家已經拼湊出這個謎題的部分內容，但仍有許多空白。
現在，一批分子技術正在為科學家提供誘人的線索，讓他們瞭解如何填補這些空白。改進的讀取和解釋胎兒遺傳物質資訊的方法正在揭示大量參與人類發育的基因，並讓研究人員能夠竊聽出生前基因活動的嗡嗡聲。他們可以看到哪些基因在關鍵時刻開啟或關閉，並感知環境如何滋養或侵入這個過程。
即使是我們在出生時拋棄的重要生命支援系統——胎盤——也在暴露其秘密。“這真的是生殖中的一個巨大謎團，”紐約市阿爾伯特·愛因斯坦醫學院的生殖內分泌學家和不孕不育專家澤夫·威廉姆斯說。“它顯然是人類發展如此關鍵的一部分，但卻一直被研究不足。”
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到目前為止，大部分工作都依賴於在常規侵入性檢查（如羊膜穿刺術）期間獲得的羊水或胎盤樣本。但科學家們正在關注下一步：對胎兒無創的研究，透過抽取孕婦手臂的一茶匙血液進行。透過這種方式，研究人員可以監測胎兒的發育，並最終為胎兒和母親的各種疾病開發無創檢測方法。
醫生們已經在根據這些診斷結果朝著在子宮內治療胎兒的方向發展。“這是一個激動人心的時刻，”英國伯明翰大學的胎兒醫學專家馬克·基爾比說。
但這並非一帆風順。技術發展如此迅速，以至於科學家們正在努力解釋它們產生的資訊，並且面臨著棘手的倫理困境。例如，如果無創產前檢測（NIPT）揭示了一種有時會導致疾病但並非總是如此的DNA序列，醫生應該怎麼做？“這是我們整個社會都必須討論的問題，”香港中文大學的臨床醫生和遺傳學家盧煜明說，他是第一個在母親血液中發現胎兒DNA的人。
發育工作
探測胎兒發育自然從DNA開始，DNA是生命的藍圖。發育生物學家已經透過對從蠕蟲到小鼠的實驗室動物的研究，收集了大量資訊，識別出許多具有人類等價物的基因和過程。對患有遺傳性疾病的家庭進行的細緻偵查工作已經產生了更多的見解。
但下一代DNA測序技術的出現正在改變這個領域。現在，對基因組進行全部或部分測序以尋找罕見遺傳疾病的原因相對容易。而且，發現正在不斷積累：關鍵訊號蛋白如何幫助細胞獲得其無數的身份，以及DNA的包裝如何影響大腦發育，僅舉兩個例子。“我們目前正處於加速理解的富礦中，”英國劍橋附近惠康信託桑格研究所的遺傳學家馬修·赫爾斯說。
到目前為止，大多數研究都是在出生後解析基因組。但研究人員正在努力在子宮內的胎兒身上使用相同的方法，希望改善他們可以為準父母提供的診斷和預後。例如，赫爾斯和他的同事正在研究1000名透過超聲波發現結構異常的胎兒。該團隊使用來自胎兒、母親和父親的細胞，對基因組中攜帶製造蛋白質指令的1-2%（外顯子組）以及較小子集的整個基因組進行測序，以試圖確定疾病背後的遺傳因素。
研究人員希望更進一步，使用母親的血液對整個胎兒基因組進行測序。這將使他們能夠在胎兒發育的幾乎所有階段，在健康胎兒以及可能存在問題的胎兒中，輕鬆獲得DNA。
他們說，這種方法是現實可行的。該領域正在飛速發展：盧煜明、加利福尼亞州斯坦福大學的斯蒂芬·奎克和西雅圖華盛頓大學的基因組科學家傑伊·申杜爾發表了大量論文，提高了科學家們從漂浮在母親血液中的微量DNA分析胎兒基因組的解析度。他們現在可以計算胎兒染色體的數量，並且正在開發越來越精確的基因組測序方法。原則上，他們現在可以檢測DNA序列中可能導致遺傳疾病的單字母變異，並且正在建立他們發現某些發育障礙的突變的能力，而這些突變在父母雙方中都不存在。已經成立了幾家公司來開發這些技術。
在最新的技術在實驗室或診所得到廣泛應用之前，還有一些障礙需要克服。其中之一是成本。全基因組測序正在變得越來越便宜，但研究人員通常需要多次重複測序以提高結果的解析度。但研究人員相信這些障礙不會一直存在。“這裡還有工作要做，但從技術角度來看，這不是一個無法解決的問題，”申杜爾說。
解釋結果將是另一個棘手的問題。並非所有的DNA改變都會導致疾病。即使個體攜帶特定的突變，科學家們也不能確定它總是會導致疾病。
但科學家們表示，隨著成本下降，他們將能夠對足夠多的基因組進行測序，以瞭解哪些突變以高機率預測疾病。然後，他們希望看到無創全基因組測序在懷孕期間被用作篩查工具。“你可以想象，這種方法對於診斷代謝和免疫系統疾病非常有用，在這些疾病中，你希望在嬰兒出生時就立即對其進行治療，”奎克說。
甚至在出生之前也可能成為一種選擇。一個科學家團隊已經在臨床試驗中使用特定基因的下一代測序技術來診斷胎兒的脆骨病，該臨床試驗使用幹細胞在子宮內治療該疾病。研究人員目前透過侵入性取樣技術獲得胎兒細胞，但目標是轉向無創檢測。
完整文字
DNA只是人類發育故事的開始。研究人員渴望瞭解基因組中的指令如何在胎兒生長過程中在時間和空間上展開，以及這在疾病期間如何出錯。因此，許多人專注於RNA分子，細胞使用RNA分子複製，然後作用於一組給定的DNA指令。這帶來了新的挑戰。RNA分解得非常快，因此比DNA更難處理，尤其是在試圖從母親的RNA中分離出胎兒的RNA輸出（其轉錄組）時。
為了簡化事情，臨床醫生和遺傳學家戴安娜·比安奇（Diana Bianchi），現任馬里蘭州貝塞斯達國家兒童健康與人類發展研究所所長，首先開始研究羊水的轉錄組，羊水中含有來自胎兒和胎盤的自由漂浮的RNA。在過去的十年中，她的團隊透過妊娠中期和晚期（來自羊膜穿刺術期間丟棄的樣本）以及足月（來自剖腹產期間收集的樣本）構建了有趣的基因活動快照，以及一些使用母體血液的工作，母體血液中帶有來自胎兒、母親和胎盤的自由漂浮的RNA片段。
她已經展示了足月胎兒如何開啟嬰兒準備出生時可能預期會開啟的基因型別——包括與肺和腸道生理學、能量代謝、免疫系統和眼睛相關的基因。與嗅覺相關的基因也增強了，“我們認為這具有一定的進化優勢”，比安奇說，“因為嬰兒需要知道自己母親的氣味，這是為了生存”。
比安奇的大部分工作都集中在受染色體異常影響的胎兒的羊水樣本上，例如唐氏綜合徵（多一條21號染色體）和愛德華茲綜合徵（多一條18號染色體）。她發現，整個基因組的基因活動都是異常的，而不僅僅是在額外的染色體上，甚至在腦發育所需的基因中也是如此。她還發現，患有唐氏綜合徵的胎兒的細胞會因代謝副產物而受到損害，這種情況被稱為氧化應激。
這提出了在子宮內治療胎兒以減輕與唐氏綜合徵相關的認知障礙的誘人可能性。為了探索這一點，比安奇的團隊比較了患有和未患有唐氏綜合徵的胎兒以及該綜合徵小鼠模型的轉錄組資料，以找出與該疾病相關的模式。然後，他們在一個數據庫中搜索可能逆轉某些異常模式的分子，包括一些已經批准用於人類的藥物。
他們將其中一種分子（稱為芹菜素）餵給懷孕的“唐氏綜合徵”小鼠，並在未發表的資料中發現，後代比那些母親沒有獲得該化合物的後代具有更好的記憶力，並且更快地達到了發育里程碑。“並非一切都變得更好，但某些領域確實有所改善，”比安奇說。“我們感到非常鼓舞。”
比安奇和該領域的其他研究人員現在正在尋求以無創方式獲取有關胎兒RNA的更詳細資訊的方法。直到最近，這項工作都是使用稱為微陣列的裝置完成的，該裝置允許科學家檢測已知的RNA序列。儘管它們很有價值，但它們提供的見解有限，因為關於轉錄組的許多內容仍然是神秘的。一種稱為RNA-seq的下一代DNA測序技術揭示了轉錄組的全部複雜性，並更準確地量化了每種RNA型別。
研究人員已經表明，這種方法是可能的。例如，在2014年，奎克的團隊使用RNA-seq結合其他方法，檢查了孕婦的血液樣本，以檢測可能起源於胎兒和胎盤的RNA。他們可以追蹤轉錄本在整個妊娠三個月內的潮起潮落，包括對正常大腦發育至關重要的基因的活動。現在，他們正在尋找可能深入瞭解與妊娠相關的疾病（如先兆子癇）的轉錄本，在先兆子癇中，胎盤問題會導致母親出現危險的高血壓。
胎盤也是威廉姆斯和紐約市洛克菲勒大學的RNA生物學家托馬斯·圖施爾領導的RNA-seq專案的重點。他們專注於microRNA（miRNA），這是一種已知可以控制基因活動的RNA，希望深入瞭解胎盤生物學，併為先兆子癇和其他妊娠疾病設計早期預警測試。威廉姆斯說，現有的測試，例如檢查母親尿液中的蛋白質，直到母親已經開始出現器官損傷時才顯示出疾病。他的團隊希望使用miRNA無創地監測胎盤，並在損傷發生之前檢測到先兆子癇。
但他說，這些方法仍然需要更多的工作來確保準確性和可重複性，然後才能充分發揮其潛力。
環境影響
謎題的第三部分是子宮內的條件如何影響胎兒發育。研究人員早就知道，在這個微妙時期，環境暴露會影響人一生的健康。例如，母親在懷孕期間吸菸的嬰兒在子宮內生長較慢，患呼吸系統疾病和肥胖症的風險增加，研究表明，吸菸會改變胎盤的轉錄組。
環境產生這種影響的一種方式是透過改變DNA和包裝基因組的蛋白質上的化學標記——從而在不改變DNA序列的情況下改變基因的活動。這些“表觀遺傳”標記中研究最多的是甲基，當甲基新增到DNA或從DNA中移除時，會增強或沉默基因活動。研究人員正在使用微陣列以及一種稱為亞硫酸氫鹽測序的DNA測序形式，來揭示母體血液和胎兒樣本中整個基因組的這些甲基化模式。
這包括至關重要的胎盤。加拿大溫哥華不列顛哥倫比亞大學的發育生物學家溫迪·羅賓遜說，對胎盤組織的研究中最令人驚訝的是胎盤甲基化是多麼動態。妊娠中期到晚期最顯著的變化發生在與免疫系統功能相關的基因中，這可能反映了胎盤作為母親免疫細胞和胎兒之間調解者的作用。
研究人員渴望瞭解妊娠期和吸菸等環境侵襲後DNA甲基化的變化。事實上，研究已經表明，懷孕期間吸菸可能導致胎盤DNA中甲基化模式的改變。盧煜明的小組已經表明，它可以對血液樣本中的胎兒DNA進行亞硫酸氫鹽測序。但羅賓遜說，解開環境與表觀遺傳學之間聯絡的複雜性使得目前很難對這些樣本得出明確的結論。因此，研究人員目前專注於胎盤組織的研究。
棘手的倫理問題
科學家和生物倫理學家說，所有這些技術的承諾都引發了一些應該儘早而不是晚些時候討論的問題——尤其是在於人們對市場上已有的NIPT測試表示擔憂。這些測試已經迅速傳播：自從2011年開始商業化以來，用於檢測染色體缺失或多餘（非整倍體）的NIPT現在已在至少90個國家使用。數百萬女性已經接受了這些測試。
比安奇說，用於檢測非整倍體的NIPT是一項巨大的進步。在全球範圍內，它使羊膜穿刺術等侵入性手術減少了70%，而這些手術有引發流產的小風險。但她說，NIPT無法可靠地診斷非整倍體：它是一種篩查，必須使用其他更具侵入性的診斷測試來跟進結果。儘管如此，一些女性僅根據NIPT結果就選擇終止妊娠。諸如此類的擔憂已導致多個協會發布立場宣告，為如何為患者提供諮詢提出建議。
社會科學家說，草率地談論妊娠的表觀遺傳學可能會導致女性因嬰兒的健康不佳而成為替罪羊，而肥胖和妊娠糖尿病等問題可能源於多種因素，包括貧困和醫療保健獲取困難。
研究人員說，女性還必須為意外的發現做好準備——不僅僅是關於她們的胎兒。在一些案例中，無創胎兒篩查發現了孕婦未確診的癌症和疾病，如狼瘡。測序有時會揭示胎兒DNA變異，這些變異會增加日後患病風險，如乳腺癌或神經退行性疾病。醫學研究人員表示，即使發明和發現的飛速發展超過了他們解釋結果的能力，臨床醫生也必須準備好與患者分享的內容。
申杜爾說，在知情權與揭示DNA變異存在可能造成的潛在危害之間取得平衡總是很困難的——尤其是當科學家不確定該變異會產生什麼影響時。“這隻會變得非常棘手。”