基因組企業家 Craig Venter 建立了一種合成細胞，它包含了任何已知獨立生物體中最小的基因組。該細胞具有 473 個基因的功能，是他團隊 20 年來將生命簡化為最基本要素，並以此從頭設計生命的追求中的一個里程碑。
Venter 共同創立了一家旨在利用合成細胞生產工業產品的公司，他說這項壯舉預示著定製細胞的建立，用於製造藥物、燃料和其他產品。但是，強大的“基因編輯”技術爆炸式發展，使得相對容易和有選擇地調整基因組成為可能，這引發了一個令人擔憂的問題：當你可以簡單地調整已存在的東西時，為什麼要費勁製造新的生命？
J. Craig Venter 博士
圖片來源：J. Craig Venter 研究所
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與 2010 年製造的第一個合成細胞不同，在 2010 年，Venter 在加利福尼亞州拉霍亞的 J. Craig Venter 研究所的團隊複製了一個現有的細菌基因組並將其移植到另一個細胞中，而最小細胞的基因組與自然界中的任何東西都不同。Venter 說，該細胞在 3 月 24 日在《科學》雜誌上發表的論文中進行了描述，它構成了一個全新的、人造的物種。
倫敦帝國理工學院的合成生物學家保羅·弗裡蒙特（Paul Freemont）說：“構建整個基因組的想法是合成生物學的夢想和承諾之一。”他沒有參與這項工作。
從頭設計和合成基因組仍然是一種利基追求，並且在技術上要求很高。相比之下，基因編輯的使用正在飆升——其最著名的工具CRISPR–Cas9，已經在工業、農業和醫學領域獲得了廣泛應用，馬薩諸塞州波士頓哈佛醫學院的基因組科學家喬治·丘奇（George Church）指出，他與 CRISPR 合作。“付出較少的努力，CRISPR 就出現了，突然間有 30,000 人（如果不是更多）在實踐 CRISPR。”
當 Venter 的團隊開始將其生命縮小到最基本要素的努力時，微生物學家剛剛開始表徵細菌免疫系統，科學家最終將採用並將其命名為 CRISPR。在 1995 年的《科學》雜誌上發表的論文中，Venter 的團隊對生殖支原體（一種性傳播微生物，其基因組是任何已知的自由生活生物體中最小的）的基因組進行了測序，並繪製了其 470 個基因的圖譜。透過逐一滅活基因並測試該細菌是否仍然可以發揮作用，該小組將此列表縮小到了 375 個看起來必不可少的基因。
檢驗此假設的一種方法是製造一個僅包含這些基因的生物體。因此，Venter 與他的親密同事 Clyde Hutchison 和 Hamilton Smith 及其團隊一起，開始透過將化學合成的 DNA 片段連線在一起來從頭構建最小的基因組。這項工作需要開發新技術，但到 2008 年，他們已使用此方法制造了基本上完全複製的生殖支原體基因組，其中還包括數十個無功能的 DNA“水印”片段。
但是天然生殖支原體細胞的生長緩慢促使他們轉向更多產的牛支原體。這一次，他們不僅合成了它的基因組，並用水印標記了他們的名字和著名語錄，而且還將其植入了另一個已清空自身基因組的細菌中。
由此產生的“JCVI-syn1.0”細胞於 2010 年 1 被公開，並被（許多人說是誇張地）稱為合成生命曙光。（這一壯舉促使美國總統巴拉克·奧巴馬啟動了生物倫理審查，並促使梵蒂岡質疑 Venter 關於他創造了生命的說法。）但是，該生物的基因組是透過複製現有方案而不是透過設計來構建的，並且其超過 100 萬個 DNA 鹼基的膨脹基因組絕不是最小的。
為了完成其設計最小基因組的長期目標，Venter 的團隊設計併合成了 483,000 個鹼基、471 個基因的牛支原體染色體，他們從中去除了負責產生可在外部提供的營養物質的基因和其他遺傳“漂浮物”。但這並沒有產生可存活的生物體。
因此，在進一步的舉措中，該團隊開發了一種“設計-構建-測試”週期。它將牛支原體基因組分解為八個 DNA 片段，並將它們混合搭配以檢視哪些組合產生了可存活的細胞；從每個週期中吸取的教訓告知了下一個設計中包含哪些基因。此過程突出了不編碼蛋白質但仍然需要存在的 DNA 序列，因為它們指導基本基因的表達，以及執行相同基本任務的基因對——當此類基因一次刪除一個時，兩者都會錯誤地看起來是可有可無的。
最終，該團隊發現了 531,000 個鹼基、473 個基因的設計，該設計被稱為 JCVI-syn3.0（syn2.0 是一個不太簡化的中間體）。與例如牛支原體的 1 小時和生殖支原體的 18 小時相比，Syn3.0 的複製時間為 3 小時，相當可觀。
“這句理查德·費曼的名言‘我不能創造的東西，我就不瞭解’，這個原則現在得到了服務，”瑞士蘇黎世瑞士聯邦理工學院（ETH）的合成生物學家 Martin Fussenegger 說。“你可以新增基因，看看會發生什麼。”
由於 Syn3.0 的幾乎所有營養物質都是透過生長培養基提供的，因此其基本基因往往是那些涉及細胞工作的基因，例如製造蛋白質、複製 DNA 和構建細胞膜。令人震驚的是，Venter 說他的團隊無法確定 syn3.0 基因組中 149 個基因的功能，其中許多基因存在於其他生命形式中，包括人類。“我們不瞭解三分之一的生命基本原理，我們現在正試圖找出答案，”他說。
這讓 Fussenegger 震驚了。“我們已經對這個星球上的一切進行了測序，但我們仍然不知道 149 個對生命最基本的基因！”他說。“這是我最想知道的最酷的事情。”
Syn3.0 對合成生物學的持久影響仍然是一個懸而未決的問題。“我認為這有點像喬治·馬洛裡時刻，”丘奇說，他指的是 1924 年試圖成為第一個登上珠穆朗瑪峰的英國登山家。“‘因為它在那裡’是他攀登珠穆朗瑪峰的藉口。”
丘奇說，基因編輯技術仍將是大多數需要少量基因改變的應用的首選，而基因組設計將適用於特殊應用，例如重新編碼整個基因組以整合新的氨基酸。Fussenegger 認為，基因編輯將成為療法的首選方法，但從頭開始編寫基因組將吸引那些對基因組如何進化等基本問題感興趣的科學家。
即使是 Venter 也承認，syn3.0 的基因組雖然是新的，但它是透過試錯法設計的，而不是基於對如何構建功能性基因組的基本理解。但他預計會有快速改進，並認為從頭開始合成基因組將成為操縱生命的首選方法。“如果你想做一些改變，CRISPR 是一個很棒的工具，”他說。“但是，如果你真的在製造新東西並且正在嘗試設計生命，CRISPR 就無法幫助你實現目標。”
本文經許可轉載，並於 2016 年 3 月 24 日首次發表。