過去幾十年，人們付出了巨大的努力來尋找從精神分裂症到自閉症等神經系統疾病的基因根源。但到目前為止，挑選出的基因只提供了粗略的線索。例如，即使是已確定的自閉症最重要的遺傳風險因素，也可能只佔所有病例的百分之幾。
許多挫敗感源於人們意識到，提高疾病風險的關鍵突變往往是罕見的，因為它們不太可能遺傳給後代。更常見的突變只會帶來很小的風險（儘管當在整個人群中計算時，這些風險會變得更加顯著）。還有其他幾個地方可以尋找缺失的風險負擔，最近出現了一個令人驚訝的可能來源——這個想法顛覆了生物學的一個基本原則，並讓許多研究人員對一個全新的研究途徑感到興奮。
公認的教條認為——儘管體內每個細胞都包含自己的 DNA——但每個細胞核中的遺傳指令都是相同的。但新的研究現在證明這個假設是錯誤的。實際上，體細胞（非性細胞）中存在多種自發突變來源，導致每個人都包含多種基因組——研究人員將這種情況稱為體細胞嵌合現象。“這個想法在 10 年前還像是科幻小說，”賓夕法尼亞大學的生物化學家詹姆斯·埃伯溫說。“我們被教導說每個細胞都有相同的 DNA，但事實並非如此。” 有理由認為體細胞嵌合現象可能在大腦中尤其重要，尤其因為神經基因非常活躍。
支援科學新聞報道
如果您喜歡這篇文章，請考慮透過以下方式支援我們屢獲殊榮的新聞報道： 訂閱。透過購買訂閱，您正在幫助確保未來能夠繼續講述關於塑造我們當今世界的發現和想法的有影響力的故事。
一篇由腦體細胞嵌合網路 (BSMN) 於四月 28 日在Science雜誌上發表的論文概述了一個研究議程，該議程旨在使用新技術探索每個細胞中發現的遺傳多樣性，並調查此類突變是否與多種神經系統疾病有關聯。“該領域對探索嵌合現象非常感興趣，但沒有資金，”國家心理健康研究所基因組學研究協調辦公室主任托馬斯·萊納說，該研究所目前正在最初三年內向 BSMN 投入 3000 萬美元的資金，其中兩年已經過去。
該聯盟由美國 15 個機構的 18 個研究團隊組成，他們可以訪問從健康人和患有精神分裂症、自閉症、雙相情感障礙、圖雷特綜合徵或癲癇症的人身上採集的死後腦組織庫。每個團隊都在處理不同的樣本。“其中涉及許多新技術應用和開發，以及大量將成為資源的資料，”萊納說。“我們還想了解是否與新技術有關聯，因此我們鼓勵研究人員納入患有各種神經系統疾病的個體的大腦庫。”
在該聯盟之前進行的研究已經證實，嵌合現象是常見的。一份報告估計，小鼠大腦中每個神經元可能存在數百個遺傳密碼單字母變化（單核苷酸變異，或 SNV）。另一份報告發現人類神經元中超過 1,000 個。這些發現表明，體細胞嵌合現象是常態，而非例外，每個神經元可能都具有與其連線的神經元不同的基因組。體細胞突變的主要原因與細胞分裂時發生的 DNA 複製過程中的錯誤有關——神經祖細胞在腦發育過程中經歷數百億次細胞分裂，迅速增殖以產生成熟大腦中估計的 800 億個神經元。每個細胞都攜帶所有其他細胞遺傳物質的副本的形象開始褪色——這是有充分理由的。基因測序通常不會捕獲每個細胞中的體細胞突變。“你得到的是該人基因組的某種平均值，但這並沒有考慮到該人可能存在的任何大腦特異性突變，”弗吉尼亞大學的主要研究作者邁克爾·麥康奈爾說。
2012 年的一項研究發現，患有偏側巨腦症兒童的大腦中存在體細胞突變，偏側巨腦症是一種發育障礙，其中一個半球增大，導致癲癇和智力障礙。突變存在於腦組織中，但並非總是存在於血液或未受影響的大腦區域的細胞中，並且僅在受影響區域的一小部分細胞（約 8% 至 35%）中存在。此類研究表明，體細胞突變會導致特定細胞群增殖並導致皮質畸形，這讓研究人員想知道體細胞突變是否也可能在更復雜的疾病中發揮作用。
成熟的神經元停止分裂，是體內壽命最長的細胞之一，因此突變會一直存在於大腦中。“在皮膚或腸道中，細胞會在一個月或一週內更新，因此體細胞突變不太可能持續存在，除非它們形成癌症，”麥康奈爾說。“這些突變將永遠存在於你的大腦中。” 這可能會改變神經迴路，從而增加患神經精神疾病的風險。“在精神疾病方面，我們目前還不太瞭解，這在很大程度上是目標 [找到答案]，”麥康奈爾說。“這是一個很好的假設，但需要這項大型的多團隊努力才能真正解決它。” 為了進行調查，該聯盟將對對照組和患者樣本的大腦 DNA 進行測序。“在你到達目的地之前，你必須有一張地圖，這將有助於構建體細胞突變地圖，這些突變有可能影響神經功能和疾病，”未參與這項新研究的埃伯溫說。“因此，該聯盟對於神經科學至關重要。”
需要探索的一個問題是，與腦部疾病相關的基因是否可能攜帶體細胞突變。麥康奈爾說，特定基因僅能解釋一小部分病例的事實可能是因為研究人員只在種系（性細胞）中尋找。“也許這個人在其種系中沒有突變，但他們的一些神經元卻有。” 體細胞嵌合現象也可能有助於神經多樣性。“這可能解釋了為什麼每個人都不同——這不僅僅是環境或基因組的問題。還有其他原因，”加州大學聖地亞哥分校的神經科學家艾莉森·穆奧特里說，她不是該聯盟的成員。“隨著我們對體細胞嵌合現象的更多瞭解，我認為它對個體差異以及你在自閉症等疾病中發現的 [症狀] 譜的貢獻將變得清晰。”
體細胞突變可能發生在多種情況下。它們可能在 DNA 複製過程中或因 DNA 損傷（由自由基或環境壓力引起）而出現，並與不完善的修復機制相結合。除了 SNV 外，稱為插入缺失的突變（涉及小 DNA 序列的插入和缺失，通常為數十個核苷酸）也經常發生。更大、更罕見的突變包括染色體的結構變化，無論是整條染色體的獲得或丟失，還是複製數變異 (CNV)，其中 DNA 長片段（覆蓋多個基因）的重複次數發生改變。在基因組內，還存在移動遺傳元件，它們幾乎像寄生蟲一樣，四處跳躍或複製自身，並將自身插入基因組的其他位置，似乎是為了確保它們的生存。這些奇怪的實體本身就是一個活躍的研究領域：它們在這裡很重要，因為它們可以引起體細胞突變，包括一種稱為移動遺傳元件插入 (MEI) 的型別。 它們 的開啟方式與參與產生新神經元的基因相同，這使得它們在發育過程中在大腦中特別活躍。
該論文概述了研究這些突變的三種方法。第一種方法是使用技術從大量腦組織中測序整個基因組。這種技術可以檢測到許多變異，但最稀有的型別會被大量組織中的細胞稀釋。“與 SNV 相比，大型 CNV 和移動元件更難在大量組織中檢測到，”麥康奈爾說。此外，這種方法無法揭示細胞型別之間突變如何變化。這可以透過一種稱為分類池的技術部分解決，該技術將神經元從其他不需要的細胞型別中分離出來。然而，將有助於該聯盟的最重要的最新進展是允許對單個細胞的基因組進行測序的技術的出現。“透過進入單個細胞，我們可以將 [我們發現的] 與相鄰細胞進行比較，並說，‘啊哈，它們是不同的！’ 這項進步使我們能夠真正向前邁進，”穆奧特里說。“我非常興奮——這是生物學和神經科學領域全新事物的開始。”
該專案資助到 2020 年，並將公開所有資料——對於某些結果，這應該在 12 到 24 個月內實現。“將生成大約 10,000 個測序資料集，我們將把這些資料放在資料庫中，供科學界更深入地挖掘，”麥康奈爾說。還有計劃與其他 NIMH 計劃合作，包括 BrainSpan（繪製腦發育過程中基因表達圖譜）和 psychENCODE（繪製大腦表觀基因組圖譜，表觀基因組是指環境驅動的 DNA 修飾，這些修飾會影響基因活動，但不會改變遺傳密碼）。“這應該會啟動一個重要的研究領域，”萊納說。“我們希望它能讓我們瞭解大腦中嵌合現象的概況以及嵌合現象對精神障礙的貢獻，但我不期望能找到所有答案。” 這些見解最終可能導致發現新的遺傳靶點，用於治療一系列難以治療的疾病。
“這是一項探索性研究；我們正在瞭解這種現象，”穆奧特里說。它將有多重要目前尚不清楚，但“透過弄清楚它是如何運作的，我們可能會發現新的治療機會。”