大約五年前，哥倫比亞大學傑出的神經科學家埃裡克·坎德爾被一位電臺採訪者問及關於大腦還存在哪些謎團。“幾乎所有，”坎德爾回答道。這樣的說法並沒有貶低神經科學自義大利醫生卡米洛·高爾基和西班牙解剖學家聖地亞哥拉蒙·卡哈爾繪製出第一批神經元圖以來一個多世紀裡取得的巨大進步。但像坎德爾這樣的人保持謙遜。他們知道，每次神經科學家提高觀察大腦的解析度時，他們都會發現新的、難以想象的複雜程度。
艾倫腦科學研究所的研究人員及其同事於8月21日在《自然》雜誌上發表了一項新研究，他們正是這樣做的。它揭示了艾倫研究所稱之為“迄今為止最詳細的人腦‘零件清單’”。為了提醒我們還有多少未知，該清單僅關注人腦的一個部分。但是，透過使用基因表達——從DNA轉錄到製造蛋白質的RNA——作為分類細胞的方法，該研究的作者在該腦區域定義了75種不同的細胞型別，他們現在認為整個大腦中可能存在數千種細胞型別，遠遠超過之前的認知。此外，當科學家比較人類和小鼠的細胞型別時，他們發現大多數人類腦細胞在小鼠大腦中都有對應物，但也存在顯著差異。這些差異可能會影響大腦回路，並可能解釋為什麼在小鼠身上進行的絕大多數治療藥物臨床試驗在轉移到人體患者身上後都未能成功，這清楚地表明直接研究人類大腦至關重要。
該論文的共同作者、艾倫研究所的首席科學家兼總裁克里斯托夫·科赫說：“這將導致人類細胞神經科學。我們認為，許多心理和神經疾病是特定細胞型別的疾病。僅僅知道杏仁核出了問題是不夠的。你需要知道，在杏仁核中表達的100種不同的細胞型別中，具體是哪一種細胞過度表達或表達不足，哪個突觸不再起作用。”
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耶魯大學醫學院的神經科學家和遺傳學家內納德·塞斯坦（他沒有參與這項工作）說，科赫及其同事的研究相當於對基因組學和神經科學前沿的一次觀察。“他們生成的資料庫不僅是一個非常有用的研究工具，而且還預示著我們很快將能夠開發和使用的資料集型別，用於探索大腦疾病。”
由於研究活體人腦組織的困難，到目前為止，我們對人腦的瞭解大多來自死後腦組織或功能磁共振成像等腦掃描技術。在新論文中，研究人員研究了來自顳中回 (MTG) 的人腦細胞，該區域與記憶和資訊整合有關。之所以選擇它，是因為艾倫研究所使用的一些人腦組織是經過許可從癲癇患者的手術中獲得的。其餘的來自捐贈者的死後組織。
艾倫研究所的團隊採用了一種分子方法來理解細胞多樣性。它使用了一種名為單細胞轉錄組學的方法學進展，該方法測量細胞的 RNA 含量。“與其將解剖學或生理學作為思考細胞型別的方式，不如將細胞視為由該細胞在某個時間點活躍的基因所定義，”艾倫研究所研究員兼該研究的資深作者神經科學家埃德·萊恩說。基因編碼蛋白質，蛋白質成為執行這些細胞無數任務的細胞成分。透過測量正在積極使用的基因或單個細胞中的基因表達，科學家可以辨別每個細胞的功能。在本研究中，研究人員僅對細胞核的零件清單進行了分析，因為它們可以很容易地相互分離，並且它們的基因表達模式可以單獨分析。在成人人腦組織中，整個細胞通常很大且相互連線，因此在分離進行分析時經常會受到損壞。細胞核的使用大大擴充套件了他們可以分析的細胞數量（總共 16,000 個）。塞斯坦說，這項研究中顯示的遺傳技術和計算能力的結合令人興奮。“我們可以看到一切正在匯聚。”
研究人員對他們的跨物種比較結果感到非常興奮。人腦的細胞數量大約是小鼠的 1,000 倍，但基本組成部分是相同的。萊恩將看到這兩組細胞的分類如此整齊地排列在一起描述為“頓悟時刻”。儘管如此，在兩個物種之間的細胞型別相對比例以及細胞在體內發現的位置、它們的基因表達模式和結構特性方面發現了關鍵差異。例如，萊恩指出了錐體細胞——主要的“興奮性”神經元，它釋放一種訊號分子以刺激神經元放電。“在人類皮層中，它們的丰度比小鼠迴路中低 20 倍，”他說。“整個迴路是透過使用相同的樂高積木，然後以不同的方式組裝它們來改造的。”
理想情況下，研究人員會將人類 MTG 細胞與小鼠大腦中相似或同源的區域進行比較，但尚不清楚是否存在這樣的區域。相反，他們將人類 MTG 細胞與小鼠皮層的兩個截然不同的區域進行了對比：運動區域和感覺（視覺）區域。“與它們兩者進行比較，並顯示出與兩者都有很強的同源性，我們已經涵蓋了在小鼠皮層中會看到的所有範圍，”萊恩說。
這樣的比較非常重要，因為我們經常使用小鼠來模擬人類疾病。“我們透過指出齧齒動物和靈長類動物之間存在許多解剖學和功能特徵來證明這一點是合理的。在可以觀察到的範圍內，它們在人類中也很相似，”索爾克生物研究所的神經生物學家愛德華·卡拉威說，他沒有參與這項新論文。“即使存在相同的細胞型別，同源細胞型別之間基因表達的差異也可能指向重要的功能差異。”一個重要的暗示是，非人類靈長類動物可能比小鼠更適合某些人類疾病的模型。
該研究中引用的一個例子是血清素受體。小鼠和人類都有大量的此類受體，但研究人員寫道，他們發現“物種之間的表達高度不同”。這意味著用於治療精神疾病的選擇性血清素再攝取抑制劑等藥物在人類中的作用可能與在小鼠中非常不同。在動物身上進行的測試不會揭示這些藥物在我們身上如何起作用。
“我們有資料可以說明你試圖靶向的東西是否以相同的方式表達，”萊恩說。“在許多情況下，基因將在小鼠和人類的同一大腦區域中使用，但不會在相同的細胞中使用。它完全改變了功能。現在我認為你可以預測為什麼這些東西可能不會轉化。”